文章核心观点 - 中山大学等机构的研究团队在《Cell Research》上发表研究，揭示了甲硫氨酸代谢调控肿瘤发生的一个全新机制：AHCY-腺苷复合物通过重塑mRNA的m6A修饰水平，促进脂肪酸合成和肿瘤发生，为理解和治疗癌症开辟了新方向[3] 研究背景与科学意义 - m6A是高等真核生物mRNA上最常见的内部修饰，参与RNA稳定性、剪接和翻译的调控，其失调与多种发育疾病及癌症密切相关[2] - 代谢在影响表观遗传学和细胞命运决定方面有重要作用，但代谢酶、代谢物在RNA表观遗传学中的调控机制此前仍不清楚[3] - 该研究发现了癌症代谢中的一个关键“开关”，即甲硫氨酸代谢与mRNA的m6A修饰之间存在一个不依赖于S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的关键联系[9] 具体作用机制 - 腺苷通过与甲硫氨酸代谢酶AHCY结合形成AHCY-腺苷复合物来提高mRNA的m6A水平，而非依赖腺苷受体[7] - 腺苷与AHCY形成的复合物促进了AHCY的二聚化，腺苷对于AHCY二聚体的稳定性至关重要[7] - AHCY二聚体阻碍了去甲基化酶FTO在Q86位点与含VWDRACH基序的RNA结合，从而提高m6A修饰水平[7] - m6A水平的上调，进而上调了脂质生成基因（尤其是ACACA和SCD1），最终导致脂质代谢的重编程[7] 实验验证与潜在应用 - 失去二聚化或FTO结合能力但保留水解酶活性的AHCY突变体，能够抑制脂质生成和肿瘤生长，而不会显著影响由AHCY介导的甲硫氨酸分解代谢[7] - 在小鼠中敲除AHCY以及在肿瘤细胞和患者来源的异种移植模型中破坏AHCY二聚化，会抑制肿瘤生长[7] - 甲硫氨酸循环与脂质代谢之间的这种新颖关联，为抗癌疗法提供了新策略[9]

文章核心观点 - 北京大学刘君团队联合国际研究机构在《Cell》期刊上发表了一项突破性研究，开发了名为FOCAS的CRISPR-dCas13b-FTO高通量筛选技术，首次实现了在全转录组范围内对单个m6A修饰位点进行功能筛选[3][4][11] - 该研究揭示了m6A修饰在癌症中广泛而复杂的调控网络，发现了大量与癌症相关的新基因和动态调控模式，为理解m6A在癌症中的作用及后续治疗开发奠定了坚实基础[4][9][11] 技术突破 - 研究团队开发了FOCAS技术平台，其核心技术是利用CRISPR-dCas13b系统（一种可靶向RNA的基因编辑工具变体）和FTO（一种m6A去甲基化酶），实现对特定m6A位点功能的精准、大规模筛选[4][8] - FOCAS是一种基于CRISPR-dCas13b的平台，能够实现高通量、位点特异性的m6A功能筛选，建立了一种强大且无偏倚的方法来对m6A进行功能剖析[4] 主要研究发现 - 在四种癌细胞系中，发现了4475个基因的表达（影响细胞存活/增殖能力）受到m6A的调控，这种调控既通过mRNA也通过非编码RNA实现[9] - 许多被鉴定出的m6A调控基因是首次被发现与癌症相关，并且其表达具有动态变化的特点[9] - m6A在同一个基因内的作用会因细胞环境和识别它的“阅读器”蛋白的不同而异，揭示了其精细且复杂的调控逻辑[9] - 研究发现了一些在所有细胞系中都存在的“通用”m6A模式（多见于转录相关基因），以及只存在于特定细胞类型中的“特异”m6A模式（多见于非编码RNA）[9] - 在SMMC-7721细胞（人类肝癌细胞系）中，研究揭示了由m6A介导的、广泛的表观转录组（m6A修饰层面）与转录组（基因表达层面）之间的相互作用网络[9] 研究背景与意义 - m6A是mRNA中最常见、最丰富的化学修饰，类似于DNA甲基化，在不改变RNA序列的情况下，动态调控基因表达[2] - m6A修饰过程由三类蛋白质协同调控：“书写器”（Writer，如METTL3/METTL14复合物，负责添加甲基）、“擦除器”（Eraser，如FTO、ALKBH5，负责去除甲基）和“阅读器”（Reader，如YTHDF家族蛋白，负责识别并结合m6A位点）[2] - 尽管m6A普遍存在且对基因调控至关重要，但解析单个m6A位点的功能在技术上仍具有挑战性[3]

人类原始生殖细胞特化机制 - 研究发现m6A修饰通过负向调控抑制体细胞向生殖细胞转化，并揭示m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴是限制人类生殖细胞特化的关键通路 [2][4] - 人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎发育第2至3周特化，转录因子TFAP2C和SOX17是决定hPGC命运的核心因子 [4] - OTX2是哺乳动物中已知的生殖细胞命运限制因子，通过拮抗生殖细胞决定因子和原始多能性发挥作用，但其在人类中的调控机制此前未明确 [4] m6A修饰的生物学功能 - m6A作为最丰富的RNA修饰类型，其分布由甲基转移酶（如METTL3/METTL14）和去甲基化酶（如FTO/ALKBH5）动态调控，影响细胞命运决定 [5] - m6A读取器（如YTH家族和IGF2BP家族）通过识别修饰RNA触发下游效应，其中IGF2BP家族通过稳定m6A修饰mRNA发挥作用 [5] - 模式生物和人类临床数据显示，m6A相关酶（如METTL3）突变会导致生殖细胞发育异常和不育症 [6] 实验发现与调控机制 - 通过三维聚集体系统从人类胚胎干细胞诱导hPGCLC时，敲除m6A甲基转移酶或过表达去甲基化酶均导致hPGCLC比例增加 [6] - IGF2BP1以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNA，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C功能，从而限制生殖细胞命运 [7] - 斑马鱼实验验证Igf2bp1在跨物种中具有类似功能，表明该调控通路在进化上保守 [7] 研究意义 - 首次阐明m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C轴在人类早期胚胎发育中对生殖细胞特化的限制作用 [9] - 研究采用人类胚胎干细胞模型结合体外聚集体培养技术，模拟体内微环境以解析hPGCLC分化机制 [6]