文章核心观点 - 中山大学等机构的研究团队在《Cell Research》上发表研究，揭示了甲硫氨酸代谢调控肿瘤发生的一个全新机制：AHCY-腺苷复合物通过重塑mRNA的m6A修饰水平，促进脂肪酸合成和肿瘤发生，为理解和治疗癌症开辟了新方向[3] 研究背景与科学意义 - m6A是高等真核生物mRNA上最常见的内部修饰，参与RNA稳定性、剪接和翻译的调控，其失调与多种发育疾病及癌症密切相关[2] - 代谢在影响表观遗传学和细胞命运决定方面有重要作用，但代谢酶、代谢物在RNA表观遗传学中的调控机制此前仍不清楚[3] - 该研究发现了癌症代谢中的一个关键“开关”，即甲硫氨酸代谢与mRNA的m6A修饰之间存在一个不依赖于S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的关键联系[9] 具体作用机制 - 腺苷通过与甲硫氨酸代谢酶AHCY结合形成AHCY-腺苷复合物来提高mRNA的m6A水平，而非依赖腺苷受体[7] - 腺苷与AHCY形成的复合物促进了AHCY的二聚化，腺苷对于AHCY二聚体的稳定性至关重要[7] - AHCY二聚体阻碍了去甲基化酶FTO在Q86位点与含VWDRACH基序的RNA结合，从而提高m6A修饰水平[7] - m6A水平的上调，进而上调了脂质生成基因（尤其是ACACA和SCD1），最终导致脂质代谢的重编程[7] 实验验证与潜在应用 - 失去二聚化或FTO结合能力但保留水解酶活性的AHCY突变体，能够抑制脂质生成和肿瘤生长，而不会显著影响由AHCY介导的甲硫氨酸分解代谢[7] - 在小鼠中敲除AHCY以及在肿瘤细胞和患者来源的异种移植模型中破坏AHCY二聚化，会抑制肿瘤生长[7] - 甲硫氨酸循环与脂质代谢之间的这种新颖关联，为抗癌疗法提供了新策略[9]

研究核心发现 - 高脂饮食带来的慢性代谢压力会导致肝细胞发生深刻变化，其对压力的适应性改变会促进肿瘤发生[1] - 肝细胞对慢性压力的早期适应性变化，能够“预编程”未来肿瘤的发生[3] 研究模型与方法 - 研究采用高脂饮食小鼠模型，模拟人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病从早期脂肪变性到自发肝癌的全过程[5] - 研究结合了单细胞转录组、表观基因组和空间转录组学进行纵向追踪，并通过基因敲除和过表达实验验证关键发现[5] 慢性压力下肝细胞的程序性变化 - 慢性代谢压力激活肝细胞的两类核心程序：上调促进细胞存活与再生的基因，同时下调肝细胞特有功能基因[6] - 具体表现为抗凋亡因子Bcl2l1和WNT信号通路上调，而肝细胞主调控因子HNF4A、代谢酶HMGCS2及白蛋白等分泌蛋白下调[6] - 这些变化导致高脂饮食小鼠肝脏出现甘油三酯堆积、胆固醇合成增加及酮生成受阻[6] 肿瘤发生的关键机制 - 酮生成限速酶HMGCS2的下降是关键，其特异性敲除小鼠在高脂饮食下应激反应加剧，肿瘤发生率显著升高[8] - 转录因子SOX4和RELB是核心分子推手：SOX4促进肝细胞去分化并增加增殖能力；RELB通过非经典NF-κB通路加剧应激反应[10] - 人类数据证实，SOX4和RELB在代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中高表达，且预示肝癌不良预后[10] 肿瘤微环境的形成 - 空间转录组学显示，在人类MASH肝硬化组织中，肝细胞应激程序与特定免疫细胞（如CD9+ TREM2+ 疤痕相关巨噬细胞）存在空间共定位[12] - 细胞间信号（如LTB、JAG1）进一步塑造了促肿瘤的应激微环境[12] 潜在的临床转化意义 - 研究提出了潜在的早期监测指标，如HMGCS2、SOX4等基因的表达水平[14] - 研究指出了潜在的治疗方向，即靶向代谢通路（如酮生成）或转录因子（如SOX4）可能阻断癌前状态[15]

研究成果 - 我国科学家发现哺乳动物胚胎发育早期存在器官原基决定区（PDZ），为先天性心脏病等出生缺陷防治与再生医学研究提供关键理论基础 [1] - 研究成果于6月18日在线发表于国际学术期刊《细胞》 [1] 研究方法 - 研究团队对小鼠胚胎进行单细胞空间组学分析，捕捉器官形成的动态过程 [1] - 研究历时6年，建构多个覆盖小鼠原肠运动后期至心脏等器官原基形成期的单细胞精度三维数字胚胎 [1] - 累计解析超十万个细胞的基因表达信息 [1] 研究发现 - 小鼠胚胎发育到7.75天时，胚内-胚外交界处出现器官原基决定区（PDZ） [3] - PDZ区域呈现低信号活性"洼地"，表达多种受体信号基因，形成易于接收多胚层信号调控输入的微环境 [3] - 微环境信号被转化为基因选择性表达指令后，驱动心脏等器官原基形成 [3] 研究意义 - 首次在单细胞精度揭示器官原基形成的时空动态 [3] - 为先天性心脏病等出生缺陷及相关疾病防治提供更精准的科学依据 [3] - 为理解器官再生、肿瘤发生等重大科学问题提供全新方法论 [3]