研究核心发现 - METTL3缺陷可使naïve人类胚胎干细胞恢复到全能样状态并激活8-细胞转录组[5][6] - 灵长类特有的L1PA上的m6A修饰是调控LTR沉默和限制干细胞全能性的关键因素[5][6] - m6A通过调节L1PA支架复合物中EP300和KAP1的募集偏好来形成不同的染色质状态[5][6] - 该机制在人类和小鼠中保守利用物种特异性LINE-1亚家族的m6A修饰来调控LTR活性[9] 分子作用机制 - L1PA与8-细胞相关的LTR和eRNA结合并通过与染色质调控因子形成RNA支架复合物来调控染色质[5] - 在naïve人类胚胎干细胞中L1PA上的m6A抑制EP300与ERV1的结合并增强KAP1与ERVL-MaLR的结合从而限制LTR活性[5] - m6A-L1PA信号轴或eRNA上的m6A限制了8-细胞增强子处EP300/H3K27ac的占有率[5]

人类原始生殖细胞特化机制 - 研究发现m6A修饰通过负向调控抑制体细胞向生殖细胞转化，并揭示m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴是限制人类生殖细胞特化的关键通路 [2][4] - 人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎发育第2至3周特化，转录因子TFAP2C和SOX17是决定hPGC命运的核心因子 [4] - OTX2是哺乳动物中已知的生殖细胞命运限制因子，通过拮抗生殖细胞决定因子和原始多能性发挥作用，但其在人类中的调控机制此前未明确 [4] m6A修饰的生物学功能 - m6A作为最丰富的RNA修饰类型，其分布由甲基转移酶（如METTL3/METTL14）和去甲基化酶（如FTO/ALKBH5）动态调控，影响细胞命运决定 [5] - m6A读取器（如YTH家族和IGF2BP家族）通过识别修饰RNA触发下游效应，其中IGF2BP家族通过稳定m6A修饰mRNA发挥作用 [5] - 模式生物和人类临床数据显示，m6A相关酶（如METTL3）突变会导致生殖细胞发育异常和不育症 [6] 实验发现与调控机制 - 通过三维聚集体系统从人类胚胎干细胞诱导hPGCLC时，敲除m6A甲基转移酶或过表达去甲基化酶均导致hPGCLC比例增加 [6] - IGF2BP1以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNA，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C功能，从而限制生殖细胞命运 [7] - 斑马鱼实验验证Igf2bp1在跨物种中具有类似功能，表明该调控通路在进化上保守 [7] 研究意义 - 首次阐明m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C轴在人类早期胚胎发育中对生殖细胞特化的限制作用 [9] - 研究采用人类胚胎干细胞模型结合体外聚集体培养技术，模拟体内微环境以解析hPGCLC分化机制 [6]