新型抗肥胖药物研发趋势 - 基于肠促胰岛素的新型药物如司美格鲁肽等单重激动剂和替尔泊肽等双重激动剂已成为治疗肥胖和2型糖尿病的有效手段 [4] - 数十亿美元的投资正加速推动更有效、更少副作用的新型抗肥胖药物的研发 [4] - 研究焦点已从单重双重激动剂扩展到创新的五重激动剂 [4] 五重激动剂的机制与设计 - 新型五重激动剂结合了GLP-1受体和GIP受体激动剂，并与能激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体的拉尼非普诺分子结合，总计包含五种激动剂 [6] - 研究目标是将GLP-1R:GIPR共激动的减重降糖效果与PPAR激动带来的胰岛素敏感性提升及抗脂血症作用结合 [6] - PPAR-γ主要调控脂肪组织分化和脂质存储以提高胰岛素敏感性，PPAR-α促进脂肪酸氧化以减少循环甘油三酯，PPAR-δ促进脂肪酸利用和能量消耗以改善脂肪葡萄糖代谢 [7] - 该设计通过靶向递送确保拉尼非普诺的活性仅限於表达GIP或GLP-1受体的细胞，实现精确作用 [7] 五重激动剂的临床前效果与潜力 - 在饮食诱导的肥胖小鼠模型和遗传性肥胖及糖尿病模型中，该五重激动剂相比GLP-1:GIP或司美格鲁肽治疗显示出更好的减重效果、减少食物摄入量以及改善高血糖水平 [8] - 增强的效果归因于大脑和脂肪组织中肠促胰岛素和PPAR通路的协同作用 [8] - GLP-1:GIP:全PPAR激动剂在减少体重和改善血糖控制方面明显优于单独使用GLP-1:GIP或全PPAR激动剂，或是使用它们的松散组合 [8] - 基于II期临床试验结果，拉尼非普诺显示出相对良好的安全性 [8]