核酸适配体技术平台概述 - 核酸适配体是一类短的单链DNA或RNA寡核苷酸，通过形成三维结构靶向结合特定蛋白或细胞，具有高度特异性、易于合成、可定制、热稳定性好、分子小和组织穿透能力强等优点 [2] - 该技术成为选择性靶向特定蛋白质或细胞以治疗多种疾病类型的新选择 [2] - 中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士团队近期开发了多款基于核酸适配体的候选药物，在阿尔茨海默病及多种癌症类型中显示出有潜力的治疗效果 [2] Apt-M：治疗阿尔茨海默病候选药物 - 研究团队开发了基于单核细胞的细胞疗法Apt-M，该单核细胞通过高亲和力的Tau蛋白特异性核酸适配体进行功能化修饰，能够靶向清除细胞外Tau蛋白 [4][6] - 在阿尔茨海默病小鼠模型中，Apt-M治疗抑制了神经胶质细胞的激活，缓解了神经炎症，保持了神经元和线粒体的完整性 [6] - 长期治疗改善了小鼠模型的记忆和空间学习能力，且未引发毒性或行为方面的副作用 [4][6] - 该策略为阿尔茨海默病的治疗干预提供了有前景的新方法 [8] CD4核酸适配体工程化细胞平台：治疗三阴性乳腺癌 - 团队开发了CD4核酸适配体工程化液氮处理癌细胞（Apt CD4 -LNT），旨在选择性招募并激活CD4+ T细胞 [10][12] - 该系统利用CD4核酸适配体对CD4+ T细胞的特异性靶向和液氮处理癌细胞的归巢能力，促使CD4+ T细胞在肿瘤微环境中实现靶向浸润和激活 [12] - 活化的CD4+ T细胞能增强NK细胞、B细胞和树突状细胞的浸润和活性，重塑免疫环境，强烈抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长 [10][12] - 该研究为推进以CD4为靶点的癌症免疫治疗策略提供了新思路 [14] ApDC（Sgc8c-M）：治疗多种癌症类型 - 研究团队开发了一种核酸适配体-药物偶联物（ApDC）Sgc8c-M，由强效抗有丝分裂剂MMAE与靶向PTK7的核酸适配体Sgc8c偶联而成，用于治疗PTK7过表达的癌症 [16][17] - 从啮齿类动物到非人灵长类动物（食蟹猴）的全面评估显示，Sgc8c-M能够有效诱导细胞系来源和患者来源的异种移植瘤模型产生持续的肿瘤消退 [17] - Sgc8c-M的效果优于未偶联的MMAE、化疗药物紫杉醇以及一种靶向PTK7的抗体药物偶联物（ADC），且在食蟹猴中耐受性良好，多次给药后未见明显蓄积 [17] - 该研究突显了Sgc8c-M作为有效抗肿瘤药物的潜力，并为ApDC的临床转化提供了见解 [19]

研究背景与范式转变 - 阿尔茨海默病的传统研究聚焦于β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，但针对这些病理特征的疗法未能阻止或逆转神经退行性病变 [2] - 行业研究视角转向整体观，认为多种紊乱事件的复杂相互作用导致神经级联反应失调，识别并靶向易感节点为防治提供新机会 [2] 新技术平台与机制 - 研究团队开发了核酸适配体武装的单核细胞疗法Apt-M，该疗法通过高亲和力Tau蛋白特异性核酸适配体对单核细胞进行功能化修饰 [7] - 核酸适配体是一类短的单链DNA或RNA寡核苷酸，具有合成简便、可定制、热稳定性好、分子小、组织穿透能力强等优点 [7] - 通过生物正交化学将适配体共价偶联至单核细胞表面，构建Apt-M，此过程未对单核细胞的活力或功能产生负面影响 [7] 临床前研究结果 - 在阿尔茨海默病小鼠模型中，静脉给药的Apt-M能主动穿过血脑屏障，并在海马体和纹状体等Tau蛋白富集的大脑区域聚集 [8] - Apt-M有效吞噬细胞外Tau蛋白，显著降低了小鼠模型的Tau蛋白负担 [8] - 治疗后，小鼠模型的神经胶质细胞激活被抑制，神经炎症得到缓解，神经元和线粒体完整性得以保持 [8] - 长期Apt-M治疗改善了阿尔茨海默病小鼠模型的记忆和空间学习能力，且未引发毒性或行为方面的副作用 [8] 行业意义与前景 - 该研究表明核酸适配体引导的单核细胞能实现靶向递送、有效清除及持续神经保护，为阿尔茨海默病治疗干预提供了有前景的新策略 [10]