研究背景与临床挑战 - 免疫检查点阻断等免疫疗法是多种恶性肿瘤的变革性治疗手段，但面临患者产生获得性耐药和免疫相关不良事件的重大临床挑战[2] - 在免疫相关不良事件中，癌症相关血栓栓塞是导致死亡的主要原因，凸显了在高危人群中采取预防性抗血栓策略的紧迫性[2] - 临床实践中，接受免疫治疗的癌症患者常需联合使用抗血小板药物，引发了寻找能同时解决血栓栓塞和免疫治疗耐药的双重挑战的药物的可能性[2] 核心研究发现 - 抗血小板药物沃拉帕沙通过靶向FOXO1/HMOX1信号轴，增强线粒体相关铁死亡，从而促进癌症免疫治疗[3] - 沃拉帕沙与FOXO1结合，抑制FOXO1在第256位丝氨酸位点的磷酸化并促进其核转位，从而上调血红素加氧酶-1，导致线粒体铁过载和线粒体相关铁死亡[6] - 在多种黑色素瘤小鼠模型中，沃拉帕沙增强了免疫疗法诱导的肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫[6] - 临床上，FOXO1/HMOX1的高共表达与免疫疗法响应的改善和无进展生存期的延长相关[6] 药物筛选与机制 - 研究团队对20种获得美国FDA批准的抗血小板药物进行系统筛选，发现沃拉帕沙是一种有效的促铁死亡药物[6] - 沃拉帕沙于2014年获得美国FDA批准上市，能够可逆抑制血小板上的PAR-1受体，从而阻断凝血酶介导的血小板活化，实现抗血栓治疗[6] - 铁死亡是一种铁依赖的受控细胞死亡形式，其特征为脂质过氧化，已成为癌症免疫治疗的一种强有力的辅助手段，例如通过增强肿瘤细胞的铁死亡来克服癌症免疫治疗耐药[5] 研究意义与前景 - 沃拉帕沙有望成为免疫治疗的有力辅助手段，为既需要溶血栓治疗又需要免疫治疗的癌症患者带来双重益处[8] - 该研究展示了抗血小板药物在解决癌症患者血栓栓塞和免疫治疗耐药双重挑战方面的潜力[3]