文章核心观点 - 新一代胰岛素增敏剂Azemiglitazone Potassium（0602）与GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽联用，在临床前研究中显示出协同增效作用，不仅能维持替尔泊肽带来的体重下降效果，还能促进脂肪组织有益重塑并缓解肌肉流失问题，有望突破当前肥胖治疗的瓶颈 [6][7][13] 当前肥胖治疗的进展与局限 - GLP-1受体激动剂特别是兼具GLP-1/GIP双重作用的替尔泊肽，极大推动了肥胖和超重的治疗进步 [6] - 现有疗法存在局限，包括可能导致肌肉流失甚至肌少症，且其改善胰岛素敏感性的效果依赖于持续体重下降，而长期维持体重减轻十分困难 [6] 新一代胰岛素增敏剂0602K的作用机制 - Azemiglitazone Potassium（0602）是一种针对线粒体丙酮酸载体（MPC）进行优化的新一代胰岛素增敏剂 [7] - 其旨在规避传统胰岛素增敏剂因直接激活代谢性核受体PPARγ而带来的副作用 [7] - 研究假设将0602K与替尔泊肽联用，能够通过同时作用于肌肉和脂肪组织，进一步提升代谢改善效果 [7] 0602K与替尔泊肽联用的协同效应研究 - 在饮食诱导肥胖（DIO）模型C57BL/6J小鼠中，进行为期6周的实验，分别给予载体、0602K（30 mg/kg）、替尔泊肽（30 nmol/kg）或两者联合治疗 [9] - 联合应用可以持续保持由替尔泊肽单药所带来的体重下降 [9] - 免疫组化数据显示，二者联用显著促进了皮下和内脏脂肪结构重塑及褐色化（UCP1表达上调），同时保持骨骼肌功能正常 [9] - 对皮下脂肪的进一步分析发现，联合治疗可协同提升UCP1表达，有效增强产热通路的活性 [9] 联合疗法对肌肉组织的保护作用 - 单独给予0602K可增加肌肉量 [11] - 与替尔泊肽联用改变了肌肉转录表达谱，显著上调肌球蛋白和肌钙蛋白等结构及功能关键蛋白，表明骨骼肌获得了保护性重塑 [11] - 相关研究仍在继续，以确认这些结构性变化及体重减轻在停用替尔泊肽后是否依然维持 [11] 联合疗法的潜在应用前景 - 实验数据揭示0602K和替尔泊肽之间存在协同增效作用 [13] - 将MPC抑制剂与GLP-1/GIP受体激动剂替尔泊肽结合，可协同促进脂肪组织向有益方向重塑，并有效缓解肠促胰岛素单药治疗易引起的肌肉流失问题 [13] - 结合目前验证的0602K降胰岛素抵抗优势，或有望进一步拓展减重治疗领域的应用前景 [13]