**Amylyx Pharmaceuticals 电话会议纪要关键要点** **涉及的行业和公司** * 公司为临床阶段生物技术公司Amylyx Pharmaceuticals 专注于开发治疗神经退行性疾病和内分泌疾病的创新疗法[1] * 行业为生物技术行业 专注于罕见内分泌疾病和神经退行性疾病领域[2] **核心观点和论据 - 主要资产Avexitide (AMX-0)** * 核心资产为first-in-class GLP-1受体拮抗剂Avexitide 用于治疗减肥术后低血糖症(PBH) 已获得FDA突破性疗法认定[5] * 作用机制为通过阻断GLP-1受体来降低胰岛素过度分泌 从而解决PBH患者因高胰岛素血症导致的低血糖问题[6][7][8] * 关键临床数据来自Phase 2研究 显示复合终点(2级和3级低血糖事件总和)减少64% p值为0.0031[13][14] * 安全性良好 副作用主要为轻中度注射部位反应 与安慰剂差异不大 研究中无患者因副作用停药[15] * Phase 3 LUCIDITY研究设计为16周随机双盲安慰剂对照试验 在美国21个中心入组75名患者 采用90毫克每日一次剂量 主要终点为复合终点[16][17] * 预计完成入组时间为2025年底 数据读出时间为2026年上半年[3][20] * 目标市场为美国超过160,000名PBH患者 基于过去十年美国超过200万例减肥手术和约8%的发病率估算[18][19] * 知识产权保护包括专利至2037年 以及孤儿药认定和新化学实体(NCE)独占期预期[20][21] **核心观点和论据 - 其他研发管线** * AMX0035用于治疗罕见单基因疾病Wolfram综合征 Phase 2开放标签研究(48周,12名患者)显示C肽 糖化血红蛋白(HbA1c)和视神经退化等生物标志物向积极方向改善[23][24] * 美国Wolfram综合征患者估计在3,000至3,500人 目前正与FDA讨论下一步研究方案设计[24][25] * AMX0114为针对Calpain 2的反义寡核苷酸 用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS) 通过鞘内注射给药 旨在精确靶向以避免广泛抑制Calpain带来的副作用[25][26] * AMX0114的首次患者队列数据预计于2025年底读出 研究将关注安全性和生物标志物(如NFL)[4][26] * 与Gubra合作开发Avexitide的长效制剂 项目处于早期阶段[4] **其他重要内容 - 财务状况** * 公司近期完成1.75亿美元融资 加上截至6月30日的1.8亿美元现金 资金足以支撑运营至2027年[27] * 融资为公司推进Avexitide项目及准备商业化提供了灵活性和长跑道[27]

公司及行业 * Amylyx Pharmaceuticals (AMLX) 及其在研药物[1] * 涉及的适应症领域包括内分泌罕见病（如术后低血糖症 PBH）和神经退行性罕见病（如Wolfram综合征）[1][29] 核心药物管线及进展 * 核心药物Avexitide (AMX0035) 是一种GLP-1受体拮抗剂 用于治疗术后低血糖症(PBH)[1] * Avexitide的3期LUCIDITY研究正在进行中 预计在2025年底完成患者招募 2026年上半年获得顶线数据[1][12] * 该药物已获得FDA突破性疗法认定 此前的5项研究均取得阳性结果[2] * 公司另一项目AMX0035（苯丁酸钠和牛磺二醇的复方制剂）正探索用于Wolfram综合征 已完成一项12人的开放标签研究 结果显示病情稳定或改善 目前正与监管机构商讨关键性研究方案[27][30][31] * 公司与丹麦生物技术公司Gubra合作 致力于开发Avexitide的长效版本 目前项目进展顺利 已获得具有体外和体内效价及延长半衰期的化合物数据[39][41][43] 目标市场与患者群体 * 美国估计有16万PBH患者 该疾病是减肥手术后一种罕见但持久的并发症 发病率约为8%[5][6] * PBH患者群体以40多岁的女性为主（约占70%） 平均患病时间长达10年 生活质量受到严重影响[5][8][24] * Wolfram综合征在美国约有3000名患者 是一种常染色体隐性遗传的罕见病 患者通常在30岁出头去世[29] * 减肥手术数量近年来保持稳定 未受新型减肥药（GLP-1激动剂）影响 因为手术针对的是严重肥胖人群（通常300磅以上） 与使用减肥药的人群（通常200磅左右）不同[6][7] 未满足的临床需求与竞争格局 * PBH领域存在高度未满足的医疗需求 目前尚无批准的治疗方法[6][9] * 现有标准治疗是医学营养疗法（避免简单碳水化合物 少食多餐） 但效果有限且患者体验差[9] * 一些超说明书用药（如生长抑素类似物、阿卡波糖）疗效有限且副作用显著[10] * 目前研发管线中没有其他类似Avexitide的药物 公司认为其竞争地位非常有利[10] * Wolfram综合征同样缺乏有效治疗方法[34] 临床试验与数据要点 * LUCIDITY研究的主要终点是复合性2级和3级低血糖事件（被ADA定义为医疗急症）的减少[14] * 关键次要终点包括生活质量量表和医疗资源使用情况（如住院）[14] * 在之前的2b期研究中 Avexitide实现了低血糖事件64%的减少[21] * 试验中还进行了结构化患者访谈 患者反馈服药后感觉明显好转[19][20] 商业化策略与市场前景 * 公司将采用其熟悉的罕见病商业模式进行商业化[18] * 尽管PBH是罕见病 但16万的患者数量在罕见病中算较大的市场[18] * 医生认为任何严重的低血糖事件减少都具有临床意义 对任何程度的减少都有需求[16][21] * 公司计划首先重点针对拥有大量患者（超100名）的内分泌专家中心进行精准推广[21][25] * 同时将开展医生教育 提高对PBH的诊断意识（该病常被误诊为更年期）[24][25] * 最近的内分泌学 board exams 已开始出现PBH相关题目 显示该疾病认知度正在提升[26] * 内分泌罕见病领域的近期成功上市案例支持了溢价定价和医保支付 为公司提供了有利的商业环境[23] 其他重要信息 * Avexitide目前是每日一次皮下注射剂型 公司认为对于此高需求且无药可用的患者群体是合适的[39] * 除了减肥手术 其他上消化道手术（如胃切除术、食管切除术）也可能导致同样的持续性低血糖 这代表了未来的市场机会[39] * AMX0035在进行性核上性麻痹（PSP）的2b期研究中未显示出与安慰剂的差异 但公司强调Wolfram综合征的病理生理更清晰 且初步临床数据积极 认为两者无直接关联[32][33] * Wolfram综合征患者社区组织度高 主要由患者母亲推动 华盛顿大学的Yurano医生维护着一个超过400名患者的登记库[35] * 通过基因检测可以诊断Wolfram综合征 但目前诊断不足 存在诊断延迟 随着 awareness 提高 转诊率正在上升[35][36][37]

财务数据和关键指标变化 - 2024年底公司现金状况良好，持有1.765亿美元，不包括2025年1月13日完成的公开发行所得的约6550万美元净收益，预计现金可支撑到2026年底 [28] - 2024年第四季度总运营费用为3990万美元，较2023年同期下降62%；研发费用为2290万美元，低于2023年第四季度的4490万美元；销售、一般和行政费用为1710万美元，低于2023年第四季度的5220万美元 [29] - 第四季度持续运营费用约使用2700万美元现金，此外还为去年4月自愿停产RELYVRIO/ALBRIOZA的相关项目支付约3100万美元现金，未来仍有780万美元相关债务预计在2025年支付 [30][31][32] 各条业务线数据和关键指标变化 阿维西肽（Avexitide） - 已在5项针对PBH的临床试验中进行研究，显示出一致的剂量依赖性、统计学上显著的低血糖降低效果 [8] - 在两项II期试验中，数据显示其能显著减少低血糖事件并改善血糖控制；在IIb期试验中，90毫克每日一次的剂量使2级事件减少53%（p值为0.004%），3级事件减少66%（p值为0.0003%） [25] AMX0035 - 在针对Wolfram综合征的12人II期开放标签HELIOS研究中，参与者在所有测量结果上均有改善或稳定 [11] - 针对PSP的IIb/III期ORION试验于1月完成全部139名参与者的随机分组，预计今年第三季度进行非盲中期分析，获取安全性和有效性数据 [14][15] AMX0114 - 针对ALS的I期多次递增剂量LUMINA试验上个月开始在加拿大招募，预计3月或4月对第一名参与者给药，期待今年晚些时候获得早期队列数据 [16][17] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国约有16万人患有PBH，目前尚无获批治疗方法；预计PBH市场需求将持续增长，因为接受减肥手术的人群在增加，且PBH一旦发生通常会伴随终身 [8][36][59] - 美国约有3000人患有Wolfram综合征，约2.3万人在任何时候患有PSP，这两种疾病目前均无获批治疗方法 [10][13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司进入关键阶段，专注于执行4项正在进行的临床试验，涉及3种资产，目标是针对几乎没有或没有治疗选择的罕见病 [6] - 近期完成融资，筹集约6550万美元，用于阿维西肽的商业准备并将现金储备延长至2026年底 [7] - 与Gubra合作开发新型长效GLP - 1受体拮抗剂，以拓展在PBH和其他可能受益于GLP - 1拮抗作用的罕见病领域的产品线 [18] - 任命Dan Monahan为首席商务官，领导包括阿维西肽在内的产品组合商业化战略 [35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为阿维西肽有潜力成为PBH的首个获批治疗方法，多项临床试验数据支持其有效性和安全性 [19][24] - 对于AMX0035，在Wolfram综合征和PSP的研究中看到积极进展，期待后续数据为III期试验设计提供信息 [11][12][15] - 公司有信心凭借现有现金支持到2026年底，实现各项临床里程碑，包括阿维西肽III期试验数据、Wolfram综合征HELIOS试验第48周数据、PSP的ORION试验IIb期非盲中期分析数据以及AMX0114的I期试验数据等 [32] 其他重要信息 - 公司提醒电话中所作的非历史事实陈述为前瞻性陈述，实际事件和结果可能与陈述有重大差异，公司除非法律要求，不承担更新此类陈述的义务 [4][5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：为什么PBH III期试验的入组标准仅限于Roux - en - Y胃旁路手术，而不包括袖状胃切除术？ - 公司在经历Roux - en - Y手术并发展为PBH的患者中对阿维西肽有最多经验，为减少异质性，目前限制入组为Roux - en - Y胃旁路手术，但预计阿维西肽最终可用于所有PBH患者 [45] - Roux - en - Y胃旁路手术过去10年约有60万人接受，每年约有6万人接受，估计约8%接受减肥手术的人会在术后几年发展为PBH，市场规模仍然可观 [46][47] 问题2：在PSP的ORION研究中，如何在不同地区解释疗效，考虑到美国使用10项PSP评级量表作为主要指标，而美国以外地区使用28项PSP评级量表？ - 不同地区监管机构对PSP评级量表的分析方式不同，但公司经验表明这两种量表结果相当一致，研究中将同时观察两者，预计结果相似 [48] 问题3：公司开发的长效GLP - 1的目标特性是什么，与其他长效GLP - 1（如安进的MariTide和Metsera的MET - 097i）相比如何？ - 公司开发的是GLP - 1拮抗剂，而对比药物是GLP - 1激动剂；目前阿维西肽是唯一在PBH患者中持续显示降低胰岛素、提高血糖最低点、减少低血糖作用的GLP - 1拮抗剂，公司认为GLP - 1拮抗剂不仅可用于PBH，还可能用于其他以高胰岛素性低血糖为特征或加速的疾病 [51][52] 问题4：公司如何预测PBH未来患者数量，考虑到当前GLP - 1的使用可能减少减肥手术患者数量，市场是否会缩小？ - 公司认为市场将继续增长，因为减肥手术自2000年代初在美国开始普及，接受手术的人群现在大多处于40 - 50岁，PBH是慢性病，患者通常会终身患病 [55][56] - 与医生和减肥外科医生交流得知，减肥手术需求仍然很大，常用于寻求大幅减重（如超过100磅）的人群，而GLP - 1常用于减重需求较小的情况 [57] 问题5：对于Wolfram综合征试验，第48周数据中公司关注哪些内容以指导监管互动？阿维西肽是否有可能开发用于PBH以外的其他适应症？ - 在第24周数据以及部分个体到第36周和第48周的数据中，看到混合餐C肽反应改善，表明β细胞功能改善，其他低血糖控制指标也朝同一方向变化，期待第48周在这些指标上持续改善，同时也期待视力（视网膜神经节细胞健康指标）稳定或改善，这将增强FDA对AMX0035治疗Wolfram综合征潜力的信心 [62][63][64] - 公司首先关注PBH领域，但认为GLP - 1拮抗剂的作用机制在其他适应症中也可能重要，包括高胰岛素性低血糖疾病以及其他GLP - 1通路可能有帮助的疾病 [65] 问题6：公司是否筛选餐后胰岛素水平升高的PBH患者，研究显示此类患者在PBH中的具体比例是多少，阿维西肽的定价如何考虑？ - 从文献回顾来看，餐后高胰岛素血症在许多研究和患者中普遍存在，且III期研究的纳入/排除标准与II期和IIb期相似，当时看到了较大的效应量和高度统计学意义 [68][69] - 目前定价尚早，建议参考其他孤儿药类似物，疗效将是定价的重要驱动因素，该药物若能将患者血糖控制恢复到更正常水平，将对患者生活产生重大影响 [69][70] - 低血糖可在餐后或任何时间因多种触发因素发生，90毫克每日一次的阿维西肽剂量可使药物在24小时内保持治疗浓度，预防全天低血糖事件；PBH患者GLP - 1水平可高达正常水平的10倍，导致大量胰岛素分泌和血糖急剧下降，因此GLP - 1拮抗剂对该适应症有重要意义 [71][72][73]