纪要涉及的公司 Rhythm Pharmaceuticals（RYTM） 纪要提到的核心观点和论据 1. **试验结果积极** - Bivomelagon在治疗下丘脑性肥胖的II期试验中取得积极顶线结果，其BMI降低效果与cetmelanotide在II期和III期研究中12周和16周时在12岁及以上患者群体中的效果相当，400毫克和600毫克组分别有7.7%和9.3%的BMI降低[6][24]。 - 安全性和耐受性与MC4R激动剂总体情况一致，严重不良事件仅1例直肠出血，判断可能相关但无明确机制，腹泻多为轻度且自限性，无患者因腹泻停药，肝功能测试无升高，色素沉着报告少且局部化，与cetmelanotide的全身均匀变黑不同[14][27][29]。 2. **作用机制明确** - 黑素皮质素生物学已在临床前广泛研究，用cetmelanotide和bivomelagon等功能性类似物替代α - MSH缺乏状态，可提供饱腹感信号，减少食欲过盛并增加静息能量消耗，从而导致体重减轻或BMI降低[8]。 - 导致信号受损的机制不重要，基因受损或下丘脑损伤等多种原因导致的α - MSH减少患者，都可能对MC4R激动剂有反应[9]。 3. **市场机会大** - 全球范围内，下丘脑性肥胖（HO）和Bardet - Biedl综合征（BBS）等疾病存在显著市场机会，美国HO估计有多达10000名患者，欧洲数量相似，日本有5000 - 8000名患者；BBS在美国估计有超过5000名患者，欧洲数量相似[10]。 - cetmelanotide的物质组成专利到2032年，制剂专利到2034年，Bivomelagon数据积极有望获得专利保护至02/1940[10][11]。 4. **后续计划清晰** - 将请求与FDA进行II期结束会议，并启动III期研究规划，预计2026年上半年开始III期HO研究，但难以预测监管机构要求[7][34][35]。 - 多项研究按计划进行，包括先天性HO子研究、每周注射剂seven - eighteen在HO的II期研究、普拉德 - 威利综合征开放标签研究、III期HO研究日本队列完成以准备在日本提交申请，以及cetmelanotide在NHO的FDA和EMA提交申请[35]。 - 公司资金充足，现金可维持到2027年[36]。 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **患者人口统计学信息**：试验共纳入28名12岁及以上患者，平均BMI近39，约一半为女性，80%患者因颅咽管瘤导致HO，平均年龄25岁，平均距损伤时间7年，多数患者为白人，也有少数黑人、亚裔和拉丁裔患者[12][13]。 2. **药物剂型改进**：目前试验用的药丸大且边缘尖锐，每粒含200毫克活性成分，患者需每天服用3粒；下一代药丸将改进，600毫克剂量为1粒，含90%药物负载，无乳糖赋形剂，形状更圆润，400毫克和200毫克药丸将成比例缩小，还在开发咀嚼片和液体制剂[30][31]。 3. **患者依从性问题**：部分患者因药丸大难吞咽、恶心呕吐、家长无法监督等原因存在依从性问题，影响药物疗效，如12岁女性患者因吞咽困难和家长无法监督导致PK值下降和体重反弹，14岁男性患者有恶心呕吐腹泻症状但家庭确认服药，仍不确定其依从性[17][19][20]。 4. **不同剂量组情况**：安慰剂组体重增加，无安慰剂效应；400毫克和600毫克组效果较好，600毫克组略优；200毫克组有患者BMI降低8%；去除依从性不佳患者后，400毫克组和600毫克组平均BMI降低分别为8.8%和10.1%[15][16][24]。 5. **副作用情况**：恶心与cetmelanotide相似，多发生在早期，随时间多数患者可耐受，青少年因药丸难吞咽可能混淆恶心报告；腹泻频率略高于cetmelanotide III期HO试验，多为轻度，仅1例中度，无患者因腹泻停药；4例色素沉着报告，分别在200毫克组1例、400毫克组2例、安慰剂组1例，600毫克组无报告，表现为局部色素沉着而非全身均匀变黑[27][29][70]。 6. **未来研究期望**：希望III期研究采用更短的双盲期（6个月），但预计因安全性需求可能与cetmelanotide III期研究规模相似；认为Bivomelagon和seven - eighteen可组成产品组合满足不同患者需求，且seven - eighteen可能有更好的无色素沉着效果[51][53][81]。

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度全球Omsivri销售额为3770万美元，较2024年第四季度净收入减少410万美元，主要因库存波动；与2024年第一季度相比，净产品收入增加1170万美元，增幅45% [34][37] - 2025年第一季度研发费用为3700万美元，较2024年第一季度的1.287亿美元大幅下降，主要因收购Bivomelagon的研发成本减少；与2024年第四季度相比，研发费用下降约10% [37] - 2025年第一季度销售、一般和行政费用为3910万美元，较2024年第一季度的3440万美元有所增加；与2024年第四季度相比，费用小幅增长不到3% [38] - 2025年第一季度加权平均流通普通股为6310万股，较2024年第一季度的6010万股和2024年第四季度的6160万股有所增加，主要因12月和1月通过ATM计划出售约130万股 [38] - 2025年第一季度运营现金使用约4040万美元，较2024年第四季度的1900万美元增加，主要因支付年度奖金和支付630万美元重新收购中国Observi权利的现金对价 [39] - 2025年第一季度末现金余额为3.145亿美元，公司认为足以覆盖到2027年的所有计划运营；美国收入占产品总收入的比例从2024年第四季度的74%降至2025年第一季度的65% [41] - 2025年第一季度GAAP每股收益为净亏损0.81美元，包括每股8美分的Rarestone还款和每股2美分的可转换优先股应计股息 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 BBS业务 - 美国市场需求持续增长，但本季度需求增长被库存转移掩盖；国际团队按国家执行BBS推出战略，HO收入贡献主要来自法国和意大利，且持续增长 [9][10] - 第一季度新处方数量持续增加，接受报销治疗的患者数量持续增长；总处方医生数量较2024年第四季度增长13%，达到自产品推出以来单季度最高；约三分之一的新处方医生成为重复处方医生 [20][21] - 目前已有覆盖超过95%的医疗补助覆盖人群的州为Emsivri制定了特定政策或做出了积极的覆盖决定 [22] 其他业务 - 期待Bivomelagon的II期数据在第三季度公布，以及年底前公布DWS研究、Prader Willi和HO的718每周研究的相关情况 [10] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场方面，专业药房库存天数从2024年第四季度的超过22天降至2025年第一季度的不到9天，通常库存天数在10 - 15天之间；产品在美国的销售额较2024年第四季度增加110万美元 [35][36] - 国际市场方面，除美国外的收入增长强劲，达到310万美元，主要由法国、德国和意大利推动 [36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在第三季度向FDA提交申请，并安排了与FDA的面对面D类会议；持续推进各个临床试验，期待相关数据公布 [8][10] - 商业上，继续扩大BBS产品的市场覆盖，包括提高医疗补助和商业保险的覆盖范围；积极准备将Emsivri推向获得性下丘脑肥胖症（HO）患者市场，市场研究显示该疾病对治疗有显著需求 [20][22] - 国际市场上，继续执行国家逐个推出BBS的战略，同时积极参与欧洲的医学会议，展示研究数据，获得欧洲专家的支持 [27][30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在各个方面持续增长，对目前的发展状况感到满意；第三阶段试验数据令人鼓舞，认为cetmelanotide有潜力改变患者及其家庭的生活 [43][9] - 公司资金充足，预计现金可维持到2027年；在BBS市场取得的成功为未来可能推出的HO产品奠定了坚实基础 [10][22] 其他重要信息 - 公司在法国的真实世界经验显示，cetmelanotide对获得性下丘脑肥胖症患者有潜在疗效，8名患者在三个月时BMI降低12.8%，5名患者在三个月时BMI降低超过21% [29] - 公司将在两个欧洲医学会议上进行10次报告和2次专题讨论会，展示相关研究数据 [30] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 非应答者停药的原因是什么 - 约一半患者因无法跟上临床试验进度或家庭难以管理而退出；另一半包括因不良反应（如胃肠道、注射部位反应）退出的患者，以及一名患有癫痫疾病的患者在试验期间癫痫发作失控最终死亡 [46] 问题2: 真实世界的持久性、对不良事件的预期以及这些如何影响患者用药 - 公司商业经验显示，全球约30%的患者停药；在HO患者中，预计停药率会更低，本次试验的停药率不到10%，患者依从性极高 [48][49] 问题3: RM718的C部分是否计划在年底前分享患者达到16周的疗效数据 - 目前C部分刚刚开始，希望年底前能有足够患者接受足够长时间的治疗，从而有相关数据公布 [55][56] 问题4: 第一季度患者依从性的变化情况以及对全年趋势的看法 - 公司通常患者依从性在80%左右，2024年第四季度依从性较高，2025年第一季度恢复到更正常的水平 [58] 问题5: 持续的数据更新在会议上的重要性以及是否有必要提供更多数据 - 在罕见病领域，每个患者的数据都很重要；法国的8名患者数据很重要，现在24名患者的更新数据也有价值，但不会无休止地进行更新 [62][63] 问题6: 今年剩余季度是否会有季节性影响 - 第一季度受保险变更影响较大，第四季度专业药房的订单情况难以控制，但除此之外，全年各季度之间没有明显的季节性差异 [64][65] 问题7: FDA会议需要解决的问题以及会议的性质 - 此次会议是提交申请前的会议，目的是澄清提交内容、数据呈现方式，确保与FDA的要求一致 [69] 问题8: 第四季度保险重新授权和患者过渡对收入的影响有多大 - 约为70万美元 [70] 问题9: BBS患者的支付方组合以及HO患者的预期支付方组合 - BBS患者中，商业保险和医疗补助人群约占80%，两者大致平分，医疗保险占比较小；目前仍在评估HO患者的支付方组合情况 [71] 问题10: Bivomelagon的发展前景、预期疗效以及开发速度 - 公司内部认为，如果Bivomelagon的疗效超过10%，就有开发价值；若有积极数据，将积极推进进入III期试验，特别是针对HO患者，同时会考虑BVS和POMC的策略 [76][77] 问题11: Prader Willi疾病的MCR4靶向药物机会以及追求更高剂量的原因 - 原研究存在剂量过低、试验时间过短和设计复杂等问题；对该疾病的生物学机制有了更多信心，但该疾病复杂，成功概率约为50%；该疾病的治疗门槛较低 [79][80] 问题12: HO在欧洲的市场接受情况以及与BBS的比较 - 欧洲的罕见病和HO市场在启动方面有优势，患者更集中在卓越中心；与美国市场类似，主要集中在内分泌科医生；HO与BBS是不同的机会，启动轨迹会有所不同 [88][89] 问题13: HO产品的标签考虑因素 - 目前与FDA在标签方面没有沟通；预计FDA不会将BMI标准纳入标签；年龄方面，试验纳入了4岁患者，预计最低年龄为4岁；希望将饥饿相关内容纳入适应症声明 [90][91][92] 问题14: 对HO产品收入增长预期的信心以及影响收入的因素 - 公司认为HO市场与BBS不同，患者诊断率高、更集中在内分泌科，将采用不同的启动方式；产品价格较高和预先授权会对启动有一定影响，但公司在BBS市场的经验是优势，无法确定是否能达到市场共识的收入预期 [96][98] 问题15: 今年季度收入是否会有波动以及是否会出现第四季度库存囤积情况 - 专业药房在第四季度有库存囤积的习惯，这是行业常见现象；总体而言，库存天数预计在10 - 15天之间波动，不会像过去两个季度那样有显著变化 [103][104] 问题16: 新处方医生成为重复处方医生的限制因素 - BBS疾病需要寻找患者并教育医生，而HO患者更容易找到相关医生；医生诊断并使用M. Civri治疗患者后，如果有良好体验，更有可能成为重复处方医生 [105][106] 问题17: 先天性HO子研究中的患者组合以及诊断经验 - 目前研究处于早期阶段，常见的垂体缺陷疾病包括SOD和垂体柄中断综合征，但无法提供有意义的患者组合数据 [111] 问题18: 能否披露BBS产品在美国第一季度的处方数量和报销处方数量 - 公司不再披露具体数字，认为收入能更全面地反映市场情况 [114] 问题19: HO产品商业推广与其他适应症的差异以及营销策略变化 - 与BBS相比，HO患者更容易被识别，市场对治疗的需求高；患者更集中在内分泌科医生手中，这使得推广更有针对性 [118][119][120] 问题20: 收回中国权利后，国际战略中对中国市场的计划 - 公司很高兴收回中国权利，认为中国和亚洲其他地区（如台湾、韩国）有重要机会；目前尚未确定具体策略，可能会单独进入市场，也可能寻找合作伙伴 [122][123] 问题21: Bivomelagon的安全性情况以及短期II期试验的疗效标准 - 目前没有明显的安全信号；疗效标准方面，虽然试验时间较短，但仍以10%为参考，同时会考虑具体患者情况和数据背景 [127][128]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度全球Omsivri销售额为3770万美元，全球报销治疗患者数量增长14% [32] - 与2024年第四季度相比，净收入减少410万美元，主要因库存波动、美国产品分发增加和美国以外地区收入增长共同影响 [35] - 与2024年第一季度相比，净产品收入增加1170万美元，增幅45% [36] - 2025年第一季度研发费用为3700万美元，较去年同期因收购Bivomelagon产生的研发成本大幅下降，环比下降约10% [36] - 2025年第一季度销售、一般和行政费用为3910万美元，较2024年第一季度增加，环比小幅增长不到3% [37] - 2025年第一季度加权平均流通普通股为6310万股，较2024年第一季度和第四季度增加，主要因12月和1月通过ATM计划出售约130万股 [37] - 2025年第一季度运营现金使用约4040万美元，较第四季度增加，主要因支付年度奖金和重新收购中国Observi权利的现金对价 [38] - 2025年第一季度末现金余额为3.145亿美元，预计足以支持到2027年的所有计划运营 [39] - 2025年第一季度美国收入占总产品收入的比例从第四季度的74%降至65% [39] - 2025年第一季度GAAP每股收益为净亏损0.81美元，包括Rarestone还款和可转换优先股应计股息 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 BBS业务 - 美国市场需求持续增长，以分配给患者的小瓶数量衡量，但本季度需求增长被库存转移掩盖 [7] - 第一季度新处方数量持续增加，报销治疗患者数量持续增长 [18] - 第一季度末Bridge患者总体百分比恢复到2024年底的正常水平 [19] - 第一季度总处方医生数量创历史新高，较2024年第四季度增长13%，新处方医生增加是业务增长的重要驱动力，约三分之一的新处方医生成为重复处方医生 [19][20] 国际业务 - 在超过15个美国以外国家可进行报销访问或开展早期访问计划，全球付费治疗患者数量稳步增长 [25] - DBS仍是美国以外地区的主要收入驱动因素，报销治疗稳步增长 [25] - 德国和法国有更多下丘脑肥胖患者通过早期访问计划获得治疗，法国和意大利的HO收入贡献持续增长 [8][26] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 第一季度有更多患者过渡到新保险计划，导致临时接受免费药物的患者数量增加，但到季度末总体百分比恢复正常 [18][19] - 第一季度Omsivri产品分配给患者的价值较第四季度增加110万美元，主要驱动因素包括1月价格上涨4%、报销治疗的BBS患者数量增加、季度初Bridge治疗患者数量增加以及患者依从性略有下降 [34] 国际市场 - 美国以外地区收入较上一季度强劲增长310万美元，主要由法国、德国和意大利推动 [34] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2025年第三季度提交关于cetmelanotide治疗获得性下丘脑肥胖的申请，并与FDA进行面对面的D类会议 [6] - 期待Bivomelagon的II期试验结果，若数据积极，将积极推进进入III期试验，特别是针对HO适应症，并开发新剂型，如针对儿科人群的液体和咀嚼片 [7][73] - 计划在年底前对正在进行的DWS研究、Prader Willi研究和HO的718每周研究发表相关看法 [8] - 国际团队继续执行逐个国家的BBS推出战略 [8] - 公司将以分层方式覆盖内分泌专家，为HO产品推出做准备，与BBS推出方式不同 [96] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为cetmelanotide有潜力改变患者及其家庭的生活，对其在获得性下丘脑肥胖治疗中的应用前景充满信心 [7] - 公司在BBS业务上取得良好进展，国际市场也在稳步增长，整体处于良好发展态势 [41] - 公司预计在HO市场的推出轨迹将与BBS不同，HO患者更集中在专科医生手中，有望实现不同的增长曲线，但产品价格和预先授权等因素会对推出产生一定影响 [95][96][97] 其他重要信息 - 公司Phase III试验中，cetmelanotide队列BMI降低16.5%，安慰剂组BMI增加3.3%，安慰剂调整差异为19.8% [11] - 按年龄分层，三个年龄组的安慰剂调整BMI百分比变化在19.2% - 21%之间 [12] - 80%的患者体重减轻超过5%，显示出一定的反应 [12] - 143名入组患者中，绝大多数已进入开放标签扩展试验，共有120名患者继续接受治疗，且未观察到与cetmelanotide相关的新安全信号 [15] - 法国真实世界数据显示，8名获得性下丘脑肥胖患者在三个月时BMI降低12.8%，5名患者BMI降低超过21% [28] 问答环节所有提问和回答 问题1: 非应答者停药原因 - 部分患者因无法跟上临床试验节奏或家庭难以管理而退出，约占一半；另一部分因不良反应退出，如胃肠道反应、注射部位反应等，还有一名有癫痫病史的患者在试验中癫痫发作未得到控制最终死亡 [44] 问题2: 真实世界的持久性和对不良事件的理解如何影响患者用药 - 公司商业经验显示，全球约30%的患者停药；在HO领域，试验中的停药率略低于10%，患者依从性极高，预计在HO人群中停药率和依从性表现会更好 [46][47] 问题3: RM718的Part C是否计划在年底前分享患者达到16周的疗效数据 - 目前Part C刚刚开始，难以准确预测，但希望到年底能有足够患者接受足够长时间的治疗，从而有相关数据可分享 [52][53] 问题4: 第一季度患者依从性变化情况及后续趋势 - 公司通常看到患者依从性在80%左右，第四季度依从性较强，第一季度恢复到更正常的水平 [54] 问题5: 持续在会议上更新数据的重要性及额外数据的必要性 - 在罕见病领域，每个患者的数据都很重要，法国的少量患者数据曾提供重要信息，此次24名患者的更新数据虽数量仍不多，但比之前更有价值，不过不会无休止地进行更新 [58][59][60] 问题6: 公司是否预计今年剩余季度会有季节性影响 - 第一季度受保险变更影响较大，第四季度专业药房的订单情况难以控制，但除此之外，全年其他季度未经历明显的季节性影响 [61][62] 问题7: FDA会议的目的及是否存在不确定性 - 此次会议是提交申请前的常规会议，旨在澄清提交内容和数据呈现方式，确保与FDA的期望一致 [65] 问题8: 第四季度保险重新授权和患者过渡对收入的影响程度 - 约有70万美元的影响 [67] 问题9: BBS的支付方组合情况以及HO人群的预期支付方组合 - 商业保险和医疗补助人群约占80%，两者大致平分，医疗保险占比较小；公司正在评估HO市场的支付方组合情况 [68] 问题10: Bivomelagon的发展前景及预期疗效 - 公司内部认为Bivomelagon的疗效阈值应高于10%，若达到该水平则认为有开发价值；若数据积极，将积极推进进入针对HO的III期试验，并开发新剂型 [72][73] 问题11: Prader Willi适应症的机会及追求更高剂量的原因 - 原研究因剂量低、试验时间短和设计复杂等因素未获得有价值的信息；公司对该疾病的生物学机制有一定信心，但该疾病复杂，研究具有挑战性；成功概率约为50%，该适应症的门槛较低，任何有积极效果的结果都值得进一步研究 [76][77][78] 问题12: HO在欧洲的推出轨迹及与DBS的比较 - 欧洲的罕见病和HO市场在患者集中性方面具有优势，但与美国市场类似，主要集中在内分泌专家；推出速度可能因各种因素有快有慢，HO与BBS是不同的机会，推出轨迹会有所不同 [85][86][87] 问题13: 目前对cetmelanotide标签的考虑 - 目前尚未与FDA就标签进行沟通；预计BMI要求可能不会成为标签的一部分；年龄方面，试验纳入了4岁患者，预计最低年龄为4岁及以上；希望在适应症声明中加入饥饿相关内容 [88][89][90] 问题14: HO收入增长预期的信心及影响因素 - HO患者数量更多且诊断率更高，集中在内分泌专科，公司计划分层覆盖该专科医生，推出方式将与BBS不同；产品价格较高和预先授权等因素会对推出产生一定影响，但公司在BBS市场的经验和知名度是优势，最终结果难以预测 [95][96][97] 问题15: 今年季度收入是否会有波动以及重复处方医生比例的限制因素 - 专业药房在第四季度通常会进行一定的库存储备，这是行业常见现象，整体库存天数预计在10 - 15天左右波动；BBS疾病中，医生需要努力寻找患者并进行教育，而HO患者更易找到合适的医生，医生诊断并使用药物后有良好体验，更有可能成为重复处方医生，主要限制因素是是否有其他患者 [101][103][105] 问题16: 先天性HO子研究中的患者组合和诊断经验 - 目前研究尚处于早期，SOD和垂体柄中断综合征可能是较常见的类型，但无法准确说明各类型的分布情况 [109] 问题17: 美国BBS业务第一季度的书面处方和报销处方数量 - 公司不再披露具体数字，认为收入能更全面地反映市场情况 [112][113] 问题18: 下丘脑肥胖商业推广与其他适应症的差异及中国市场战略 - 与其他罕见病类似，关键在于快速识别患者；HO患者更多集中在内分泌专家手中，市场研究显示该人群未满足的需求高，医生对药物的反馈积极，这些因素使HO产品推出更具潜力；公司很高兴收回中国市场的权利，将制定中国市场战略，目前尚未确定是否单独开展业务或寻找合作伙伴，中国和亚洲其他地区（如日本、台湾、韩国）是有意义的市场机会 [117][118][120] 问题19: Bivomelagon的安全性和短期II期试验的疗效门槛 - 目前盲态下未观察到显著的安全信号，令人放心；疗效门槛方面，以cetmelanotide的II期数据为参考，10%是一个合理的目标，但会考虑具体数据背景 [126][127]