文章核心观点 - 一项发表于《细胞》期刊的最新古DNA研究，成功从一枚年代不晚于14.6万年的“龙人”头骨化石的牙结石中提取到丹尼索瓦人线粒体DNA，首次将较完整的头骨形态与丹尼索瓦人遗传信息直接关联，为理解这一神秘古人类群体的形态及其在亚洲的演化历史提供了关键证据 [6][7][11][12] 化石发现与命名 - 一枚在哈尔滨发现的古人类头骨化石，是迄今发现最完整、最大的古人类头骨化石之一，铀系测年认定其不晚于14.6万年 [3] - 2021年，研究人员将其命名为一个全新的古人类支系“龙人”，但学术界对此存在争议，有观点基于形态学认为其可能属于丹尼索瓦人 [3][5] 研究背景与挑战 - 丹尼索瓦人是一支基于遗传学发现的已灭绝古人类，现有证据表明他们曾广泛分布在亚洲，但遗骸大多残破，缺乏完整的形态特征 [5] - 全球仅有4个10万年以上的古人类遗址成功获取人骨古DNA数据，技术挑战严峻 [9] - 研究团队在明确该头骨牙齿和颞骨无古DNA后，另辟蹊径从牙结石中尝试提取 [9] 研究方法与技术创新 - 研究团队对两份微量牙结石样本（0.5毫克和0.3毫克）进行提取实验优化，构建了20个DNA文库，并从中筛选出7个含丹尼索瓦人特异性变异的文库用于分析 [9] - 通过自主开发的污染评估方法，识别出高达82%的现代人污染，后续分析仅严格选用具有古DNA降解特征的短片段数据（小于60 bp） [11] - 自主开发算法构建参考序列，以减小比对误差并筛选出较准确的古DNA片段 [11] 关键研究发现 - 成功从“龙人”头骨牙结石中获取到古老型人类古DNA，这是自丹尼索瓦人发现15年以来，首次用遗传学证据将较完整的头骨形态与丹尼索瓦人关联起来 [6][7] - 线粒体DNA分析显示，哈尔滨古人类个体属于丹尼索瓦人分支，且与西伯利亚丹尼索瓦洞穴早期个体（年代范围分别为18.7万-21.7万年、12.3万-19.4万年和约19万年前）更相关，而与晚期个体（约5.2万-8.4万年）不同 [11] - 哈尔滨古人类个体的年代不晚于14.6万年，与早期丹尼索瓦人的年代更接近 [11] 研究意义与影响 - 首次将丹尼索瓦人遗传信息与近乎完整的头骨形态直接关联，为识别亚洲其他可能属于丹尼索瓦人的化石（如大荔人、金牛山人等）提供了重要参照 [12] - 证实了牙结石作为古DNA保存载体的巨大潜力，为突破中更新世古DNA研究的技术瓶颈开辟了新途径 [7][9][12] - 哈尔滨个体与西伯利亚早期丹尼索瓦人在遗传上的紧密联系，表明这一古人类群体在中更新世晚期已广泛分布于从西伯利亚到中国东北的广阔地域 [14]

SARM1作为新型DNA传感器与细胞死亡机制 - 关键神经执行因子SARM1被揭示能感知双链DNA并诱导细胞死亡 [5] - 被激活的SARM1会以不依赖序列的方式降解NAD+ 其TIR结构域中的赖氨酸残基对dsDNA结合至关重要 [5] - SARM1基因敲除可完全阻断化疗诱导的神经病变 表明其是癌症等疾病治疗干预的潜在靶点 [5][6] 蛋白质限制的抗衰老潜力与干预策略 - 研究首次系统绘制衰老多器官蛋白质组图谱 揭示蛋白质限制能重塑衰老过程中的多器官蛋白质组景观 [9] - 蛋白质限制缓解了年龄相关的组织特异性蛋白质表达和表观基因组状态 并显著改善脂肪组织功能 [9] - 中年时期被确定为进行蛋白质限制干预的最佳时期 人类血浆数据显示低蛋白质摄入量与增强心血管健康及降低炎症风险有关 [9][10] 去甲肾上腺素转运体新机制与抗抑郁分子发现 - 研究鉴定了去甲肾上腺素转运体内向开放构象特异性变构位点 提出了靶向该构象的抑制剂识别新机制“瓣膜模型” [14] - 团队采用干湿结合策略发现了在体内外具有抗抑郁活性的小分子F3288-0031 并阐明了其结合模式 [14] - 该成果为开发靶向单胺转运体的抗抑郁等神经精神疾病药物提供了新思路 [14] 癌细胞劫持神经免疫回路以逃逸免疫监视 - 研究发现处于免疫压力下的癌细胞通过激活ATF4依赖性途径分泌SLIT2 激活痛觉神经元加剧癌症疼痛 [18][19] - 痛觉神经元激活刺激肿瘤引流淋巴结 增加CGRP分泌使其重塑为免疫抑制状态 促进肿瘤相关巨噬细胞向促肿瘤M2型极化 [19] - 靶向痛觉神经元或ATF4-SLIT2-CGRP信号轴可恢复免疫活性 改善免疫检查点阻断疗法的响应 [19][20] 冠状病毒转录复制机制的新发现 - 研究团队成功捕捉到转录复制复合体“加帽起始前状态”和“加帽起始后状态”两个超级复合体 [23][24] - 阐明了冠状病毒转录复制过程中RNA模板循环和RNA加帽起始过程协同发生的分子机制 [24] - 这些发现结束了对冠状病毒解旋酶极性、加帽机制等问题长达25年的争论 [24]