靶向蛋白降解（TPD）领域的技术瓶颈与机遇 - 许多致病蛋白质（如转录因子、E3连接酶和支架蛋白）被认为是传统化学抑制方法难以靶向的“不可成药靶点”[2] - 靶向蛋白降解技术能够特异性地清除这类致病蛋白，极大地拓展了对抗此前无法治疗的疾病的能力[2] - 目前已开发出多种靶向蛋白降解方法，包括PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC等，并成功降解了BTK、BRD4、AR和KRAS-G12C等疾病驱动蛋白[2] - 然而，从头发现蛋白降解剂仍颇具挑战性，这极大地阻碍了针对不可成药靶点的研究进展，行业亟需强大且易于实施的高通量筛选系统以解决此瓶颈[2] DEFUSE高通量筛选平台的技术原理 - 研究团队开发了一种名为DEFUSE的新型高通量筛选平台，用于识别小分子蛋白质降解剂[3][6] - 该平台的技术核心是将目标蛋白质与一种快速起效的可激活死亡蛋白FKBP12 F36V-CASP9进行融合，并建立稳定表达该融合蛋白的细胞株[6] - 当死亡蛋白被激活后，细胞会在数小时内迅速死亡；但若存在能诱导目标蛋白降解的化合物，死亡蛋白会随之被降解，从而使细胞存活，将蛋白降解转化为可视化的细胞存活-死亡表型[6] 新型分子胶降解剂SKPer1的发现与机制 - 利用DEFUSE平台，研究团队发现了一种名为SKPer1的小分子化合物，它能促使致癌蛋白SKP2降解，并特异性地杀死表达SKP2的癌细胞[8] - SKPer1作为一种新型分子胶降解剂，其作用机制并非直接抑制SKP2蛋白，而是将SKP2招募至广泛表达的泛素连接酶STUB1附近，促使二者相互作用，导致SKP2发生泛素化并被降解[8][10] - 该研究将STUB1这一泛素连接酶引入了分子胶领域，极大拓展了可利用的工具箱[10] 研究成果的潜在应用与价值 - SKPer1在体内实验中表现出显著的肿瘤抑制作用，且安全性良好[10] - 研究证明，来自SKP2的由10个氨基酸组成的序列可作为一种通用的降解标签，当其他目标蛋白与该标签融合后，同样可被SKPer1招募至STUB1附近而降解，展示了该平台的潜在普适性[10] - 该研究为SKP2这一重要的不可成药癌症靶点提供了新的拮抗手段和药物开发路径[10]