靶向蛋白降解（TPD）领域的技术瓶颈与机遇 - 许多致病蛋白质（如转录因子、E3连接酶和支架蛋白）被认为是传统化学抑制方法难以靶向的“不可成药靶点”[2] - 靶向蛋白降解技术能够特异性地清除这类致病蛋白，极大地拓展了对抗此前无法治疗的疾病的能力[2] - 目前已开发出多种靶向蛋白降解方法，包括PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC等，并成功降解了BTK、BRD4、AR和KRAS-G12C等疾病驱动蛋白[2] - 然而，从头发现蛋白降解剂仍颇具挑战性，这极大地阻碍了针对不可成药靶点的研究进展，行业亟需强大且易于实施的高通量筛选系统以解决此瓶颈[2] DEFUSE高通量筛选平台的技术原理 - 研究团队开发了一种名为DEFUSE的新型高通量筛选平台，用于识别小分子蛋白质降解剂[3][6] - 该平台的技术核心是将目标蛋白质与一种快速起效的可激活死亡蛋白FKBP12 F36V-CASP9进行融合，并建立稳定表达该融合蛋白的细胞株[6] - 当死亡蛋白被激活后，细胞会在数小时内迅速死亡；但若存在能诱导目标蛋白降解的化合物，死亡蛋白会随之被降解，从而使细胞存活，将蛋白降解转化为可视化的细胞存活-死亡表型[6] 新型分子胶降解剂SKPer1的发现与机制 - 利用DEFUSE平台，研究团队发现了一种名为SKPer1的小分子化合物，它能促使致癌蛋白SKP2降解，并特异性地杀死表达SKP2的癌细胞[8] - SKPer1作为一种新型分子胶降解剂，其作用机制并非直接抑制SKP2蛋白，而是将SKP2招募至广泛表达的泛素连接酶STUB1附近，促使二者相互作用，导致SKP2发生泛素化并被降解[8][10] - 该研究将STUB1这一泛素连接酶引入了分子胶领域，极大拓展了可利用的工具箱[10] 研究成果的潜在应用与价值 - SKPer1在体内实验中表现出显著的肿瘤抑制作用，且安全性良好[10] - 研究证明，来自SKP2的由10个氨基酸组成的序列可作为一种通用的降解标签，当其他目标蛋白与该标签融合后，同样可被SKPer1招募至STUB1附近而降解，展示了该平台的潜在普适性[10] - 该研究为SKP2这一重要的不可成药癌症靶点提供了新的拮抗手段和药物开发路径[10]

内在无序蛋白（IDP/IDR）的特性与挑战 - 内在无序蛋白（IDP）及具有内在无序区域（IDR）的蛋白约占人类蛋白质组的60%，缺乏单一明确结构，具有高度灵活性[1] - IDP/IDR驱动关键细胞信号转导、应激反应及多种疾病进展，但传统上被认为是"不可成药"靶点[2] - 传统药物设计方法难以靶向IDP/IDR，因其结构动态变化且易降解聚集[7][9] AI技术突破与核心原理 - 研究团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计能精准结合IDP/IDR的结合蛋白，精度达原子级别[2] - AI模型RFdiffusion采用"动态匹配"原理：不预设结构、局部构象引导、双向优化[11][12][13] - 互补的logos策略预制1000个"结合口袋"库，有效连接成单一结构[17] 研究成果与应用潜力 - 设计生成的结合蛋白对IDP/IDR的结合亲和力达3-100纳摩尔，部分低于100皮摩尔[15][18] - 靶向胰淀素的结合蛋白可抑制淀粉样纤维形成并分解已形成纤维，与2型糖尿病相关[16] - 靶向G3BP1的结合蛋白可破坏应激颗粒形成，为帕金森病研究提供新工具[16] - 设计的结合蛋白在癌症治疗、疾病诊断、神经疾病干预等领域展现应用潜力[18] 技术特点与行业影响 - 两种互补设计策略：RFdiffusion适合具有螺旋和链状二级结构的靶点，logos策略适合缺乏规则二级结构的靶点[22] - 研究工具已在线发布供免费使用，可能引发新治疗手段和诊断方法浪潮[20] - 标志着计算生物学进入"实用时代"，推动AI与生物医药的深度融合[24]

内在无序蛋白（IDP/IDR）研究突破 - 内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）占据人类蛋白质组近一半比例，但因其缺乏稳定结构长期被视为"不可成药"靶点，难以开发靶向药物[2] - 诺奖得主David Baker团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计出原子级精度的结合蛋白，成功攻克IDP/IDR靶点难题[3] 技术方法创新 - 采用基于diffusion的AI模型RFdiffusion，可从头设计自然界不存在的全新蛋白质，此前已应用于癌症免疫疗法等领域[5] - 开发两种互补设计策略： - "logos"策略通过预制1000个结合口袋库，组合生成数万亿种结合蛋白，适配随机序列多肽[9][11] - RFdiffusion策略直接生成与IDP/IDR结合的蛋白，无需预先指定靶点几何形状[7][22] 实验验证成果 - 测试43个靶点（21个疾病相关IDR+18个合成序列），39个实现紧密结合，34个亲和力达100皮摩尔至100纳摩尔[14] - 设计蛋白成功应用于： - 富集低丰度蛋白（蛋白质组学研究） - 靶向癌症受体无序结构域 - 抑制GPCR信号通路 - 阻断疼痛信号（DYNA_2b2结合蛋白亲和力<100皮摩尔）[14] - 针对胰淀素设计的结合蛋白可阻止2型糖尿病相关淀粉样纤维形成，亲和力3-100纳摩尔[17][18] 应用前景 - 为癌症治疗、神经疾病干预等提供新手段，例如调控IL2信号通路、靶向朊病毒等[17][18] - 设计工具已开源发布，可供全球研究人员免费使用[23][24] 行业影响 - 突破传统动物免疫法局限（IDR蛋白易降解导致抗体开发失败）[6] - 首次实现纳摩尔至皮摩尔级亲和力，达到自然界最强蛋白相互作用水平[20] - 两种策略互补：RFdiffusion擅长螺旋/链状靶点，logos策略适配无规则二级结构靶点[22]

晶泰科技与DoveTree LLC战略合作 - 晶泰科技与DoveTree LLC达成总额数十亿美元的战略合作，涉及肿瘤、自免及神经疾病领域多个管线的全球独家权益 [1] - 晶泰科技将在签约后10日和180日内分别获得5100万及4900万美元首付款，并有资格收取数十亿里程碑款项及个位数特许权使用费分成 [1] - 合作方Gregory Verdine是化学生物学领域的先驱，学术成果商业转化成功，拥有多家上市公司 [1] Gregory Verdine的学术与商业成就 - Verdine 29岁获哈佛正教授聘书，35岁成为哈佛化学系半个世纪以来最年轻的终身教授 [2] - 开创表观遗传调控与DNA修复的新疗法，开发"订书肽"技术，开辟价值千亿美元的不可成药靶点赛道 [2] - 创立12家生物科技公司，其中7家成功上市，1家被收购，在癌症治疗领域贡献卓著 [3] Verdine的商业成功案例 - Enanta Pharmaceuticals持有丙肝药Paritaprevir核心专利，助力艾伯维Viekira Pak®上市首年销售额达16亿美元 [4] - Aileron Therapeutics（后更名为Rein Therapeutics）与辉瑞合作推进乳腺癌药物组合疗法至临床阶段 [4] - WaVe Life Sciences巅峰市值达25亿美元，Warp Drive Bio被Revolution Medicine收购，后者市值飙升至75亿美元 [4] - FogPharma累计融资超5亿美元，突破β-Catenin靶点，成为α螺旋肽全球引领者 [4] Verdine的药物研发影响力 - 主导研发的T-细胞淋巴瘤药物罗米地辛(Istodax®)累计销售额达数亿美元 [7] - 帕立瑞韦(Paritaprevir)和格卡瑞韦(Glecaprevir)作为艾伯维丙肝药物核心引擎，累计销售额超100亿美元 [7] - 艾伯维Mavyret® 2018年销售额达34.38亿美元，位居全球抗病毒药物销售额第三位 [8] - Verdine连续20年担任罗氏、默沙东、辉瑞顾问，其企业有超过10条临床在研管线 [8] Verdine的风投与AI制药布局 - Verdine是顶尖风投a16z投资合伙人，专注生物健康赛道，曾执掌Third Rock Ventures、Apple Tree Partners [9] - a16z总管理规模达165亿美元，投资案例包括Facebook、Airbnb等科技巨头，并积极布局AI制药领域 [9] - 与晶泰科技合作验证"美国IP+中国效率"模型，有望打开千亿级不可成药靶点市场 [10] - 晶泰科技通过合作获得首付款及潜在数十亿美元里程碑付款，支持持续研发创新 [10]