撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 许多致病蛋白质，例如转录因子、E3 连接酶和支架蛋白，对于传统的化学抑制方法来说，都被认为是 不可成药靶点 。 靶向蛋白降解 能够特异性地清除这类致病 蛋白，并且可能极大地拓展我们对抗此前无法治疗的疾病的能力。 目前已经开发出了几种靶向蛋白降解的方法，包括 PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC 等。例如，利用现有化学配体针对疾病靶点的各种 PROTAC 分子已被开发出来，成功降解了诸如 BTK、BRD4、AR 和 KRAS-G12C 等疾病驱动蛋白。 在这项新研究，研究团队开发了一种高通量筛选方法 —— DEFUSE （ DE ath FUS ion E scaper， DEFUSE 有拆除引信的意思 ） ，用于识别小分子蛋白质降 解剂。 然而，从头开始发现蛋白降解剂仍然颇具挑战性，这极大地阻碍了针对不可成药靶点的研究进展。因此，我们需要一个强大且易于实施的筛选系统，实现高通量 发现能够降解蛋白质的化合物，以解决这一瓶颈问题。 2025 年 9 月 10 日， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 / 国科大杭州高等研究院 姜海 团 ...

内在无序蛋白（IDP/IDR）的特性与挑战 - 内在无序蛋白（IDP）及具有内在无序区域（IDR）的蛋白约占人类蛋白质组的60%，缺乏单一明确结构，具有高度灵活性[1] - IDP/IDR驱动关键细胞信号转导、应激反应及多种疾病进展，但传统上被认为是"不可成药"靶点[2] - 传统药物设计方法难以靶向IDP/IDR，因其结构动态变化且易降解聚集[7][9] AI技术突破与核心原理 - 研究团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计能精准结合IDP/IDR的结合蛋白，精度达原子级别[2] - AI模型RFdiffusion采用"动态匹配"原理：不预设结构、局部构象引导、双向优化[11][12][13] - 互补的logos策略预制1000个"结合口袋"库，有效连接成单一结构[17] 研究成果与应用潜力 - 设计生成的结合蛋白对IDP/IDR的结合亲和力达3-100纳摩尔，部分低于100皮摩尔[15][18] - 靶向胰淀素的结合蛋白可抑制淀粉样纤维形成并分解已形成纤维，与2型糖尿病相关[16] - 靶向G3BP1的结合蛋白可破坏应激颗粒形成，为帕金森病研究提供新工具[16] - 设计的结合蛋白在癌症治疗、疾病诊断、神经疾病干预等领域展现应用潜力[18] 技术特点与行业影响 - 两种互补设计策略：RFdiffusion适合具有螺旋和链状二级结构的靶点，logos策略适合缺乏规则二级结构的靶点[22] - 研究工具已在线发布供免费使用，可能引发新治疗手段和诊断方法浪潮[20] - 标志着计算生物学进入"实用时代"，推动AI与生物医药的深度融合[24]

内在无序蛋白（IDP/IDR）研究突破 - 内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）占据人类蛋白质组近一半比例，但因其缺乏稳定结构长期被视为"不可成药"靶点，难以开发靶向药物[2] - 诺奖得主David Baker团队利用生成式人工智能（Generative AI）设计出原子级精度的结合蛋白，成功攻克IDP/IDR靶点难题[3] 技术方法创新 - 采用基于diffusion的AI模型RFdiffusion，可从头设计自然界不存在的全新蛋白质，此前已应用于癌症免疫疗法等领域[5] - 开发两种互补设计策略： - "logos"策略通过预制1000个结合口袋库，组合生成数万亿种结合蛋白，适配随机序列多肽[9][11] - RFdiffusion策略直接生成与IDP/IDR结合的蛋白，无需预先指定靶点几何形状[7][22] 实验验证成果 - 测试43个靶点（21个疾病相关IDR+18个合成序列），39个实现紧密结合，34个亲和力达100皮摩尔至100纳摩尔[14] - 设计蛋白成功应用于： - 富集低丰度蛋白（蛋白质组学研究） - 靶向癌症受体无序结构域 - 抑制GPCR信号通路 - 阻断疼痛信号（DYNA_2b2结合蛋白亲和力<100皮摩尔）[14] - 针对胰淀素设计的结合蛋白可阻止2型糖尿病相关淀粉样纤维形成，亲和力3-100纳摩尔[17][18] 应用前景 - 为癌症治疗、神经疾病干预等提供新手段，例如调控IL2信号通路、靶向朊病毒等[17][18] - 设计工具已开源发布，可供全球研究人员免费使用[23][24] 行业影响 - 突破传统动物免疫法局限（IDR蛋白易降解导致抗体开发失败）[6] - 首次实现纳摩尔至皮摩尔级亲和力，达到自然界最强蛋白相互作用水平[20] - 两种策略互补：RFdiffusion擅长螺旋/链状靶点，logos策略适配无规则二级结构靶点[22]

晶泰科技与DoveTree LLC战略合作 - 晶泰科技与DoveTree LLC达成总额数十亿美元的战略合作，涉及肿瘤、自免及神经疾病领域多个管线的全球独家权益 [1] - 晶泰科技将在签约后10日和180日内分别获得5100万及4900万美元首付款，并有资格收取数十亿里程碑款项及个位数特许权使用费分成 [1] - 合作方Gregory Verdine是化学生物学领域的先驱，学术成果商业转化成功，拥有多家上市公司 [1] Gregory Verdine的学术与商业成就 - Verdine 29岁获哈佛正教授聘书，35岁成为哈佛化学系半个世纪以来最年轻的终身教授 [2] - 开创表观遗传调控与DNA修复的新疗法，开发"订书肽"技术，开辟价值千亿美元的不可成药靶点赛道 [2] - 创立12家生物科技公司，其中7家成功上市，1家被收购，在癌症治疗领域贡献卓著 [3] Verdine的商业成功案例 - Enanta Pharmaceuticals持有丙肝药Paritaprevir核心专利，助力艾伯维Viekira Pak®上市首年销售额达16亿美元 [4] - Aileron Therapeutics（后更名为Rein Therapeutics）与辉瑞合作推进乳腺癌药物组合疗法至临床阶段 [4] - WaVe Life Sciences巅峰市值达25亿美元，Warp Drive Bio被Revolution Medicine收购，后者市值飙升至75亿美元 [4] - FogPharma累计融资超5亿美元，突破β-Catenin靶点，成为α螺旋肽全球引领者 [4] Verdine的药物研发影响力 - 主导研发的T-细胞淋巴瘤药物罗米地辛(Istodax®)累计销售额达数亿美元 [7] - 帕立瑞韦(Paritaprevir)和格卡瑞韦(Glecaprevir)作为艾伯维丙肝药物核心引擎，累计销售额超100亿美元 [7] - 艾伯维Mavyret® 2018年销售额达34.38亿美元，位居全球抗病毒药物销售额第三位 [8] - Verdine连续20年担任罗氏、默沙东、辉瑞顾问，其企业有超过10条临床在研管线 [8] Verdine的风投与AI制药布局 - Verdine是顶尖风投a16z投资合伙人，专注生物健康赛道，曾执掌Third Rock Ventures、Apple Tree Partners [9] - a16z总管理规模达165亿美元，投资案例包括Facebook、Airbnb等科技巨头，并积极布局AI制药领域 [9] - 与晶泰科技合作验证"美国IP+中国效率"模型，有望打开千亿级不可成药靶点市场 [10] - 晶泰科技通过合作获得首付款及潜在数十亿美元里程碑付款，支持持续研发创新 [10]