研究背景与挑战 - GSDMD蛋白通过其N端片段在细胞膜上形成直径21纳米的孔道，触发细胞焦亡并导致细胞因子风暴，加剧炎症扩散[2] - GSDMD-NT孔道结构不稳定且孔径巨大，限制了传统高通量筛选方法和小分子抑制剂的应用[2] - 完全阻断GSDMD会干扰其免疫稳态功能，因此开发可逆、精准封堵孔道的配体是当前关键挑战[2] 核心研究成果 - 研究团队利用基于Transformer的AI模型TransForPep进行虚拟多肽筛选，从头生成了一种名为SK56的GSDMD-NT孔道特异性阻断剂[3][6] - SK56能够选择性靶向并阻断GSDMD-NT孔道，有效延缓细胞焦亡，并抑制巨噬细胞和人外周血白细胞中的细胞因子释放[8] - 在动物模型中，SK56能防止脂多糖或盲肠结扎穿孔手术诱导的脓毒症小鼠死亡，且不影响白细胞介素-1β或GSDMD的切割过程[8] 技术突破与潜在应用 - AI引导的多肽设计展示了靶向“不可成药”生物结构的潜力，为生物药物开发开辟了新途径[10] - SK56在焦亡反应开始后依然有效，挑战了“焦亡一旦触发即不可逆”的传统认知[10] - 该研究成果为治疗由不受控炎症引起或加重的疾病提供了新选择，例如脓毒症、慢性炎症和自身免疫性疾病[3][11]