核心观点 - 一项新的体内研究数据显示 在venetoclax治疗方案中加入SPHK2抑制剂opaganib 可使慢性淋巴细胞白血病细胞数量相比对照组减少50% 并降低T细胞数量 这为克服venetoclax耐药性提供了潜在的新策略 [1][2] 关于Venetoclax及其耐药性挑战 - Venetoclax是一种首创的BCL-2抑制剂 于2016年获FDA批准 已成为慢性淋巴细胞白血病治疗的基石药物 2024年销售额约为25亿美元 [3] - 对venetoclax的耐药性正成为一个治疗挑战 即使采用联合疗法 白血病细胞仍会持续存在 [1] - 研究表明 鞘氨醇激酶2在venetoclax耐药癌细胞中过度表达 抑制SPHK2可能减少T细胞诱导的耐药癌细胞激活与增殖 并使先前耐药的细胞重新敏感 [1][2] 关于Opaganib及其临床前数据 - Opaganib是一种首创的、口服的、宿主导向的潜在广谱在研药物 具有抗癌、抗炎和抗病毒活性 [6] - 在体内研究中 将opaganib与venetoclax联用 可使慢性淋巴细胞白血病细胞计数相比对照组降低50% 并降低了CD3、CD4和CD8 T细胞计数 [1] - 该数据支持了opaganib作为SPHK2强效抑制剂 可能为维持venetoclax疗效提供潜在途径的假说 [2] - Opaganib被认为通过同时抑制人类细胞中的三种鞘脂代谢酶来发挥作用 [8] 关于Opaganib的研发进展与潜力 - Opaganib已在超过470名临床试验或扩大使用项目参与者中显示出安全性和耐受性 [1][2] - 该药物针对多种潜在适应症 包括肿瘤学、病毒学、炎症、糖尿病和肥胖症 [1] - 公司已与美国政府建立多项合作伙伴关系 包括获得美国生物医学高级研究与发展管理局的资助 [1][9] - Opaganib已获得FDA针对胆管癌和神经母细胞瘤的孤儿药认定 [7] - 目前正在进行一项opaganib联合darolutamide治疗晚期前列腺癌的2期临床试验 [1][2][7] - 该药物在非临床肿瘤学模型中已显示出作为辅助疗法的潜力 新数据将其潜在适应症扩展至慢性淋巴细胞白血病 [2] 关于慢性淋巴细胞白血病 - 慢性淋巴细胞白血病是一种生长缓慢的血液和骨髓癌症 影响称为淋巴细胞的白色血细胞 [5] - 它是成人中最常见的白血病类型 临床病程差异很大 通常被认为无法治愈 [5] 关于RedHill Biopharma公司 - RedHill Biopharma是一家专业生物制药公司 主要专注于在美国开发和商业化胃肠道疾病、传染病和肿瘤药物 [12] - 公司推广FDA批准的胃肠道药物Talicia 用于治疗成人幽门螺杆菌感染 并最近与Cumberland Pharmaceuticals在美国达成了共同商业化协议 [12] - 公司关键的临床后期研发项目包括opaganib、RHB-204、RHB-102和RHB-107 [12][13]

**公司及行业** * 公司为吉利德科学 Gilead Sciences 专注于HIV 病毒学 肿瘤学 炎症性疾病领域 并积极通过收购和内部研发构建产品管线[3] **核心观点与论据** * 公司致力于构建长期可持续的产品管线 目前处于转型中期 重点发展肿瘤学和炎症管线 同时巩固HIV领域的领导地位[3][4] * 肿瘤药物Trodelvy已被批准用于三阴乳腺癌和膀胱癌 其HR阳性HER2阴性乳腺癌适应症的获批及被纳入治疗指南一级推荐证明了其临床价值[5] * Trodelvy的扩张战略包括拓展新适应症和向已获批适应症的更早治疗线推进 非小细胞肺癌是其最重要的扩张方向 目前相关研究正在进行中[6][7] * 公司对Trodelvy的收入轨迹感到兴奋 认为其2022年 uptake is going well 并且未来只有上升空间[9] * 在非小细胞肺癌领域 公司将其Trodelvy与阿斯利康的TROP2-ADC进行了对比 强调两者在抗体 连接子和载荷上的差异 公司采用可水解连接子(hydrolyzable linker)和依沙替康衍生物载荷 这可能带来不同的疗效和安全性特征 例如在安全性上 Trodelvy主要表现为中性粒细胞减少和腹泻 而尚未观察到间质性肺病(ILD) 这在其治疗中可能是一个优势[11][12][13] * 两项针对非小细胞肺癌的关键试验(Evote-One vs. Tropion-Lung-One)在设计上既有相似性也有差异 样本量大致相同 均与多西他赛对照 但公司试验仅纳入IV期患者 且不排除有ILD或肺炎病史的患者[15][16] * 公司对其TIGIT抗体(Tiragolumab)的数据充满信心 其在ASCO全体会议上公布的数据显示 与PD-1抑制剂联用能将无进展生存期(PFS) hazard ratio 改善至约0.55-0.6 PFS绝对值达到10-12个月 这回答了TIGIT能否增强PD-1疗效的关键问题 公司认为这是目前公开的最大数据集[18] * 公司认为市场对罗氏TIGIT试验中期分析结果的解读存在 overreaction 强调III期试验的效力设计是基于最终分析的总生存期(OS) 中期分析通常不会消耗太多alpha值 试验继续并不代表负面信号[20][21] * 公司旗下Kite在细胞治疗领域保持领导地位 其自体CAR-T治疗的可靠制造能力(96%的患者可获得治疗)和持久疗效(超过5年)是核心优势 公司认为异体通用型细胞疗法的发展比预期更困难[22] * 公司通过合作伙伴关系(如Galapagos)和内部创新(如VCMA药物和装甲CAR-T)密切关注下一代细胞治疗技术 并拥有对Galapagos项目的选择权[24][25] * 公司CD47抗体Magrolimab在血液肿瘤(如MDS AML)的III期试验处于领先地位 预计明年达到事件驱动的结果 同时在实体瘤有四项II期试验 探索最佳组合和肿瘤类型[27][28][29] * 公司认为其专利的剂量递增方案(初始低剂量)能有效管理CD47靶点相关的贫血不良反应 找到最佳治疗窗口[31] * 对于口服新冠治疗药物Obeldesivir (GS-5245) 公司承认在疫情变化背景下进行临床试验更具挑战 但对其基于瑞德西韦相同作用机制的有效性有信心 试验设计具备灵活性 可根据实际事件发生率调整样本量[33][34][38][41] * 公司口服新冠药的两项试验样本量基于假设事件率设定 高风险研究约2300人 标准风险研究约1900人 若事件率低于预期或需更大疗效差异 公司愿意扩大样本量[37][41][42] * 公司认为Paxlovid存在药物相互作用等局限性 且病毒耐药性可能随时间出现 因此拥有不同作用机制的备选治疗方案对公共卫生至关重要[36] * 在HIV长效治疗方面 公司有10种组合方案正在开发(包括口服和注射剂) 将基于药代动力学(PK)和耐受性数据选择最佳分子 目标是与Lenacapavir联用实现3至6个月给药一次的持久疗法[44][45][47] * 公司炎症性疾病管线处于早期但前景广阔 包括口服β7整合素 IRAK4 TYK2等项目 预计未来一两年进入II期研究 将探索IBD等适应症[48][49] **其他重要内容** * 公司认为其ADC药物Trodelvy是一种在多种肿瘤类型中均显示活性的分子 有广泛的开发潜力 目前正在进行多项早期探索性研究以确定新的适应症[8] * 公司认为其TIGIT项目的数据与目前已公开的其他数据一致[19] * 公司在细胞治疗领域的策略是优化自体CAR-T的交付时间 减少对通用型疗法的需求[22] * 公司正在全球建立试验点 以捕捉可能的新疫情爆发 为新冠药物试验招募患者[38] * 公司将在即将召开的CROI会议上公布其广谱中和抗体(bNAb)与Lenacapavir联合疗法的数据[45]