财务数据和关键指标变化 - 公司2026财年第一季度（截至2025年12月31日）实现净利润3080万美元，摊薄后每股收益022美元，基于1407百万股完全稀释加权平均流通股 [31] - 去年同期为净亏损1731亿美元，摊薄后每股亏损139美元，基于1248百万股完全稀释加权平均流通股 [31] - 季度总收入为264亿美元，主要来自与Sarepta和诺华（Novartis）的许可合作协议 [31] - 其中约229亿美元与Sarepta合作相关，包括因达成第二个DM1里程碑而获得的181亿美元、初始合作对价持续确认的3200万美元以及合作项目成本报销的1700万美元 [32] - 此外，公司重新确认了从诺华获得的2亿美元预付款中的3400万美元，其余部分将随着履行临床前合作义务而递延确认 [32] - 总运营费用约为223亿美元，较去年同期的164亿美元增加5900万美元 [33] - 研发费用增加4000万美元，主要由于plozasiran针对SHTG的III期注册研究临床成本增加以及临床供应链成本上升 [33] - 销售、一般及行政费用增加1900万美元，主要由于支持REDEMPLO商业化的投资 [34] - 截至2025年12月31日，现金和投资总额为917亿美元，流通普通股为1374百万股 [34] - 报告的现金余额不包括2026年1月收到的ARO-DM1第二个里程碑付款2亿美元，也不包括预计在2月10日或之前从Sarepta收到的5000万美元周年付款 [34] - 现金余额也不包括2026年1月初宣布的融资交易，包括同时进行的可转换优先票据和普通股发行以及相关的上限期权交易 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 - **REDEMPLO (plozasiran) 商业化启动**：2025年11月18日获得FDA批准，作为饮食辅助疗法，用于降低成人家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的甘油三酯 [5] - FCS是一种严重的罕见病，美国估计有6500名患者，其甘油三酯水平可能比正常值高10-100倍，导致急性、复发性和潜在致命性胰腺炎的风险显著增加 [6] - 在III期PALISADE研究中，REDEMPLO显示出深度且持久的甘油三酯降低，中位降低幅度达80%，且急性胰腺炎事件发生率在数值上低于安慰剂 [6] - 公司在美国独立推出REDEMPLO，采用“一个REDEMPLO”定价模式，为当前和未来潜在适应症设定统一价格 [6] - 截至财报电话会议时，已收到超过100张REDEMPLO处方，处方医生来源多样，且在美国各地分布均衡 [7][20] - 早期患者启动分为三类：从扩大可及计划过渡的患者、未使用过APOC3类别药物的患者以及从olezarsen转换过来的患者 [7][20] - 大多数启动患者为APOC3类别药物初治患者，其余部分在扩大可及计划过渡患者和转换患者之间大致平均分配 [42] - 处方主要由预防心脏病专家和内分泌科医生开具，合计约占处方总量的70% [18] - 2026年1月，REDEMPLO还获得了加拿大卫生部和中国国家药品监督管理局（NMPA）的FCS治疗批准 [8] - **肥胖症项目**：ARO-INHBE和ARO-ALK7作为潜在肥胖症治疗方法，分别处于I期和II期研究阶段 [9] - 早期中期临床数据显示，在患有II型糖尿病的肥胖患者中，400 mg剂量的ARO-INHBE与tirzepatide联合使用，在第16周实现的体重减轻约为单用tirzepatide的两倍 [9] - 基于第12周的MRI数据，与单用tirzepatide相比，联合疗法在总脂肪、内脏脂肪和肝脏脂肪指标上均显示出约三倍的减少 [9] - ARO-ALK7的I/II期研究大约比ARO-INHBE研究晚两个季度，但早期数据令人鼓舞，在200 mg剂量下，第8周脂肪组织ALK7 mRNA平均减少88%，最大减少94% [10] - **ARO-DimerPA项目**：针对混合型高脂血症（LDL胆固醇和甘油三酯均升高）的潜在治疗药物，旨在同时沉默PCSK9和APOC3基因，最近启动了I/II期临床试验 [11] - 公司认为美国约有2000万混合型高脂血症患者，这是一个治疗选择不足的患者群体 [11] - **中枢神经系统（CNS）项目**：利用新型专有递送系统实现血脑屏障穿透，首个完全自有项目ARO-MAPT（针对tau蛋白，包括阿尔茨海默病）已启动I/II期临床试验 [13][14] - 第二个项目SRP-1005（前称ARO-HTT，用于治疗亨廷顿病）与Sarepta合作，Sarepta近期已提交其临床试验申请（CTA） [14] 各个市场数据和关键指标变化 - **美国市场**：REDEMPLO已上市，早期处方趋势、支付方互动和发货情况令人鼓舞 [7] - 支付方反馈积极，覆盖美国超过90%人口的支付方临床团队和经济团队认可REDEMPLO的临床价值和经济价值 [57] - **加拿大市场**：REDEMPLO预计将于2026年晚些时候上市，公司计划独立营销 [8] - **大中华区市场**：REDEMPLO将由赛诺菲（Sanofi）营销 [8] - **欧盟和英国市场**：待监管审查和批准后，公司预计可能在2026年晚些时候在选定欧盟国家和英国推出REDEMPLO [8] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于可持续创新，根据药物为患者和医疗系统提供的价值进行合理定价 [7] - 通过“一个REDEMPLO”定价模式，为当前和未来潜在适应症设定统一价格 [6] - 公司正在积极扩大其心脏代谢产品管线，包括多个发现项目和三个临床项目 [8] - 公司利用其专有的TRiM平台，在将siRNA递送至全身多个组织和细胞类型方面处于领先地位 [13] - 公司正在解决当今时代三大公共卫生挑战：肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病 [15] - 近期完成的交易（总收益133亿美元）极大地增强了公司的资产负债表，使其有资源推动多个项目走向商业化，并预计通过多个潜在的独立和合作产品上市获得资金支持 [15] - 这些交易包括与诺华就ARO-SNCA达成的全球许可和合作协议（预付款2亿美元，潜在里程碑付款高达20亿美元，分层特许权使用费高达低两位数）[16]，从Sarepta获得的2亿美元里程碑付款 [16]，以及0%票息可转换优先票据和普通股的同步公开发行（分别融资7亿美元和23亿美元）[17] - 可转换票据条款对公司友好，票息为0%，初始转换溢价为35%，估计资本总成本低于15% [35][36] - 公司预计将在2026年迎来多个可能创造价值的事件，包括REDEMPLO的商业销售进展、plozasiran针对SHTG的III期研究SHASTA-3和SHASTA-4的2026年第三季度数据读出（潜在商业机会30-40亿美元）、ARO-DimerPA 2026年下半年数据读出、ARO-INHBE和ARO-ALK7的更多数据以及ARO-MAPT的早期数据 [37][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在所有业务领域都执行强劲，并为在2026年及以后取得进展做好了充分准备 [5] - 最近几个月是公司历史上取得一些较重大成就的时期 [5] - REDEMPLO的初步上市趋势超出了早期几个月的预期 [20] - 对于plozasiran在SHTG的研究，公司仍按计划进行，预计在2026年中期完成SHASTA-3、SHASTA-4和MUIR-3 III期临床研究的盲态部分，2026年第三季度获得顶线数据，并计划在年底前提交补充新药申请（sNDA）[26][27] - 在SHASTA-3和SHASTA-4研究中，37%的入组患者甘油三酯大于880 mg/dL（公认的急性胰腺炎高风险阈值），20%的入组患者有胰腺炎病史 [28] - 肥胖症项目的早期结果令人鼓舞，但尚属早期且不完整，公司还有大量工作要做 [10] - 公司将这些肥胖症研究视为假设生成性研究，旨在观察早期信号并可能扩大队列以确认信号 [71] - 对于ARO-DimerPA，如果能看到良好的LDL和甘油三酯降低且耐受性良好，可能为庞大且目前服务不足的患者群体提供真正特别的疗法 [12] - 对于ARO-MAPT，在获得临床数据之前，来自猴子研究的平台数据增强了公司的信心 [63] - 在健康志愿者中，安全性和脑脊液（CSF）中tau蛋白的敲低将是建立信心的关键数据，在患者队列中，可以测量血液和CSF中的磷酸化tau变体以及tau PET信号 [64] - 公司不打算在REDEMPLO销售成为财务重要驱动因素之前披露具体的销售数字 [33] - 为支持美国上市而建立的商业能力，在设计上具有高度可扩展性，以便在plozasiran用于SHTG和zodasiran用于HoFH获得批准后能够利用 [34] 其他重要信息 - REDEMPLO在美国批准的处方信息中没有禁忌症、警告或注意事项，可在家每三个月皮下注射一次自我给药，每年仅需注射四次 [22][23] - 在PALISADE研究中，遗传性FCS与临床诊断FCS患者显示出相似的基线甘油三酯降低幅度 [24] - 研究用plozasiran（用于SHTG）已获得FDA突破性疗法认定 [24] - SHASTA-5研究正在入组患者，以直接评估plozasiran降低急性胰腺炎风险的能力为主要终点 [26] - 公司预计在2026年年中左右与FDA就肥胖症项目的开发路径进行讨论，并在此后不久提交研究性新药申请（IND）[44] - 对于ARO-DimerPA，管理层认为无需达到volanesorsen在降低APOC3和甘油三酯方面的水平，较低的降低幅度结合LDL胆固醇的降低可能就足够了，在猴子研究中观察到LDL和甘油三酯降低约40%-50% [47] - 关于肥胖症药物的潜在定价，目前考虑为时过早 [51] - 在SHASTA-3和SHASTA-4研究中观察到了急性胰腺炎事件，但公司不会提供事件发生率的额外细节 [54] - 对于SHTG市场，公司最初的重点核心市场是那些甘油三酯高于880 mg/dL或有胰腺炎病史的极高危个体，估计有75万至100万患者，而非所有甘油三酯高于500 mg/dL的约350万患者 [59][60] - 关于产品成本，短期内大部分将计入研发费用，待产品销售收入成为重要驱动因素时，公司会在适当时候进行分拆披露 [68] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于REDEMPLO患者分类的更多细节以及转换患者的原因 [41] - 绝大多数患者来源于APOC3初治患者，其余部分在从扩大可及计划过渡的患者和转换患者之间大致平均分配 [42] - 转换患者主要出于疗效和安全性两方面的考虑 [42] 问题: 关于肥胖症项目与FDA的讨论时间安排以及II期启动时间线 [44] - 预计在2026年年中左右与FDA进行讨论，无需等待所有队列的数据 [44] - 计划在讨论后不久提交IND [44] 问题: 关于ARO-DimerPA的靶向产品概况（TPP）以及推进决策的考量 [46] - 无需达到volanesorsen在降低APOC3和甘油三酯方面的水平，较低的降低幅度结合LDL胆固醇的降低可能就足够了 [47] - 在猴子研究中观察到LDL和甘油三酯降低约40%-50%，类似的结果将令人鼓舞 [47] 问题: 关于ARO-INHBE和ARO-ALK7的潜在定价思考 [50] - 目前考虑定价为时过早，需要更好地理解药物在患者群体中的潜在作用 [51] 问题: 关于SHASTA研究中观察到的急性胰腺炎事件率以及与olezarsen研究的比较 [53] - 公司不会提供事件发生率的额外细节，仅确认观察到了事件 [54] - 理性地看，olezarsen研究中的安慰剂事件发生率可作为参考，因为患者群体相似，但研究不同 [54] 问题: 支付方讨论中是否涉及SHTG以及对6万美元定价点的看法 [56] - 讨论重点是确保FCS患者的覆盖和可及性 [57] - 覆盖美国超过90%人口的支付方认可REDEMPLO在已公布价格下的临床价值和经济价值 [57] - SHTG市场的初始核心目标人群是甘油三酯高于880 mg/dL或有胰腺炎病史的高危患者，约75万至100万人，而非所有甘油三酯高于500 mg/dL的患者 [59][60] 问题: 关于ARO-MAPT健康志愿者数据中哪些要素能增强信心以及对CNS平台的期望 [62] - 在获得临床数据前，猴子研究中的平台数据增强了信心 [63] - 健康志愿者数据中，安全性和CSF中tau蛋白敲低是关键 [64] - 在患者中，可以测量血液和CSF中的磷酸化tau变体以及tau PET信号 [64] 问题: 关于收入确认、销售成本分拆以及未来REDEMPLO产品销售分拆的规划 [66] - 短期内大部分成本将计入研发费用 [68] - 待产品销售收入成为重要驱动因素时，公司会在适当时候进行分拆披露 [68] 问题: 关于ALK7项目在非糖尿病肥胖患者中单药减重的预期以及研究扩展的范围 [70] - 对于单药减重没有预期，这些研究是假设生成性的 [71] - 在Activin E研究中增加了单药治疗队列，在ALK7研究中也可能增加 [71] 问题: 关于100多张处方中扩大可及计划患者与非扩大可及计划患者的细分以及剩余扩大可及计划患者池 [73] - 除了之前的评论（绝大多数为APOC3初治患者，其余部分在扩大可及计划过渡患者和转换患者之间平均分配）外，不提供进一步细节 [74] 问题: 关于未来12-18个月在新组织类型和平台扩展方面的潜在数据集期望 [75] - 目前没有提供相关指导，公司始终在开发平台和扩展见解，未来可能会听到相关进展，但时间不确定 [75][76] 问题: 关于处方转化为付费药物的比例、从处方到给药的时间以及患者入组和竞争性转换的速度 [78] - 对处方转化为药物发货和患者用药有高度信心，因为处方质量高，代表真正的FCS患者 [79] - 从处方到患者收到药物通常需要几周时间 [79] - 目前上市仅10周，样本量小，需谨慎解读当前数据，年底时会有更清晰的图景 [80]

公司信息 * **公司名称**：Arrowhead Pharmaceuticals (NasdaqGS:ARWR) [1] * **会议主题**：关于肥胖症候选药物ARO-INHBE和ARO-ALK7的I/II期研究中期数据更新及专家研讨会 [2] 核心观点与论据 肥胖症治疗现状与未满足需求 * 肥胖症并非单一疾病，而是存在多种亚型，需要多种不同的治疗方法，尤其是联合疗法 [4][8] * 尽管治疗手段进步，但2型糖尿病合并肥胖症患者的心血管死亡风险仍高于非糖尿病患者，存在未满足的医疗需求 [5][14] * 内脏脂肪（而非皮下脂肪）是驱动代谢问题（如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肝脂肪变性）和全因死亡率的关键因素 [6][16] * 当前基于肠促胰素（如GLP-1）的疗法虽有效，但存在局限性：患者会减掉瘦体重、存在耐受性问题、停药率高，且2型糖尿病患者对这类疗法的减重反应相对较差 [16][17][24][37] * 现有疗法（如司美格鲁肽和替尔泊肽）虽能带来约15%至21%的减重效果，但仅有约14%至23%的患者能同时达到BMI和腰围身高比的目标，表明在实现治疗目标方面仍有不足 [10][11][12] 候选药物作用机制与临床前验证 * **靶点通路**：激活素E (Activin E) - ALK7通路刺激脂肪细胞中的脂肪储存，是内脏脂肪的重要调节器 [17] * **遗传学证据**：抑制素E (INHBE) 和ALK7的功能缺失变异与改善的腰臀比调整后BMI、降低的动脉粥样硬化性心血管疾病风险、2型糖尿病风险、ApoB、糖化血红蛋白以及内脏脂肪体积相关 [18] * **治疗假设**：通过RNAi技术沉默INHBE或ALK7的表达，有望模拟功能缺失变异携带者的有利表型 [18] * **临床前协同效应**：在肥胖糖尿病小鼠模型中，抑制素E siRNA与替尔泊肽联用显示出协同减重效果 [24] ARO-INHBE (靶向INHBE/激活素E) 临床数据 * **药效学**： * 单次400毫克剂量可实现平均最大激活素E降低85%，效果持续超过3个月 [20][34] * 在2型糖尿病肥胖患者中，基线激活素E水平（平均约661 pg/mL）显著高于非糖尿病肥胖健康志愿者（450-500 pg/mL），且与胰岛素抵抗恶化、BMI和腰围呈强相关 [21][22][23] * **单药治疗（肥胖健康志愿者）**： * 对体重影响不大，但显著改善身体成分：单次剂量后内脏脂肪相对减少约9.9%，两次剂量后安慰剂调整平均改善高达15.6%；肝脏脂肪相对减少约38%；瘦体重适度增加约2%；肌肉脂肪浸润减少 [20][34] * **联合治疗（2型糖尿病肥胖患者 + 替尔泊肽）**： * **减重**：在16周时，高剂量（400毫克）ARO-INHBE联合替尔泊肽组平均减重9.4%，而替尔泊肽单药组为4.8%，减重效果翻倍 [25][35] * **脂肪减少**：在12周MRI时，400毫克剂量组显示内脏脂肪减少23.2%，总脂肪减少15.4%，肝脏脂肪相对减少高达76.7% [25][35] * **协同效应**：上述脂肪减少幅度约为替尔泊肽单药治疗的三倍 [26][35] * **快速起效**：联合疗法在12周时观察到的内脏脂肪和肝脏脂肪减少，已接近或超过SURPASS-3研究中替尔泊肽单药治疗52周的效果 [26] * **安全性**：耐受性良好，大多数治疗期不良事件为轻度，无导致停药的不良事件，胃肠道不良事件与替尔泊肽单药治疗无差异，无临床显著的实验室指标异常趋势 [27][28][36] ARO-ALK7 (靶向ALK7受体) 临床数据 * **研究进展**：比INHBE项目晚约两个季度，肥胖健康志愿者队列已完全入组，联合队列已开始入组 [30][31][33] * **药效学**： * 单次200毫克剂量可实现ALK7 mRNA平均敲低88%，最大敲低96%，效果持续至少12周 [32][35] * 这是首次在临床试验中证明siRNA介导的基因沉默可靶向脂肪细胞，验证了平台能力 [32][35] * **疗效信号**：单次200毫克剂量单药治疗8周后，MRI显示安慰剂调整后的内脏脂肪平均减少14.1% [32][36] * **安全性**：耐受性良好，大多数治疗期不良事件为轻度，无导致停药的不良事件，无严重不良事件报告，无有意义的实验室指标异常模式 [33] * **潜在优势**：早期数据表明ARO-ALK7可能比ARO-INHBE活性更强 [36] 公司战略与后续计划 * **开发路径**： * **近期**：扩大现有I/II期研究，包括增加患者数量、延长随访期至一年、启动2型糖尿病肥胖患者的单药治疗队列、启动与其他GLP-1药物的联合队列 [38] * **中期**：积极推进II期研究，计划不等待当前I/II期研究完成即启动II期，II期研究将包括与替尔泊肽及其他GLP-1药物在2型糖尿病肥胖患者中的联合研究，以及探索ARO-INHBE/ALK7作为GLP-1停药后维持疗法的研究 [38][51][52][61] * **剂量探索**：考虑测试更高剂量以寻求更强的药效/疗效，尚未最终决定 [50][51] * **监管考量**：尚未与监管机构讨论具体路径，与GLP-1联合治疗并具有附加减重终点可能是较可能的路径之一，维持疗法研究也可能提供单药治疗的可能性 [51][52][59] * **管线扩展**： * **肥胖领域**：计划开发针对肝脏和脂肪的新靶点，开发能够沉默两个基因的肝脏二聚体和脂肪二聚体药物，并利用新的全身给药中枢神经系统平台通过皮下注射靶向大脑靶点 [38][39] * **心血管代谢领域**：plozasiran（治疗FCS）已上市，针对更广泛严重高甘油三酯血症人群的III期研究预计2026年第三季度读出；zodasiran（靶向ANGPTL3）预计2028年第四季度上市；ARO-Dimer-PA（同时沉默PCSK9和ApoC3）预计2026年第三季度获得初步数据 [39][40][41] * **中枢神经系统领域**：ARO-MapT（靶向tau蛋白）的I/II期研究正在进行，预计2026年第三季度末获得初步临床数据 [41] * **商业化意图**：公司拥有继续独立开发这些及未来肥胖症资产的资金、基础设施和人才，计划自主推进 [42][66][67] 其他重要信息 市场与患者群体洞察 * **目标患者群**：2型糖尿病合并肥胖症患者对现有GLP-1疗法反应较差，是未满足需求最迫切的群体，也是ARO-INHBE联合疗法显示最强信号的人群 [20][24][37][44] * **患者比例**：在西方世界，约25%-35%人口患有肥胖症，其中约8%-10%患有糖尿病；在中东地区，2型糖尿病患病率可高达24%-25% [65] * **支付方动态**：公共支付方更可能为合并2型糖尿病的肥胖患者支付药物费用，这提高了该人群的报销可能性 [66] * **患者接受度**：约有20%的患者是“热衷者”，会迅速采用新疗法，这为联合疗法提供了初始市场基础 [68] 数据解读与未来方向 * **单药减重信号差异**：推测在非糖尿病患者中，激活素E调节系统未被过度激活或失调，因此单药治疗未观察到显著减重信号；而在糖尿病患者中，该通路可能发挥更重要的调节作用 [45] * **剂量反应**：血清激活素E水平的敲低程度与临床疗效（如减重）的剂量反应可能不完全一致，需要进一步研究 [45][46] * **脂肪减少的质量**：MRI数据显示脂肪减少是全身性的（肝脏、皮下、内脏），并未重新分布到肌肉等其他组织 [47][48] * **瘦体重变化**：在肥胖健康志愿者中观察到瘦体重适度增加，但在糖尿病患者的联合治疗中，与替尔泊肽单药相比，瘦体重变化差异不大，数据仍在分析中 [49] * **联合或选择开发**：公司目前认为ARO-INHBE和ARO-ALK7都很有吸引力，可能继续同步开发两者；同时，利用二聚体方法在同一药物中敲低两个基因是更有可能的组合策略 [54][55] * **潜在新适应症**：鉴于显著的肝脏脂肪减少信号，公司正在考虑探索ARO-INHBE或ARO-ALK7在MASH（代谢相关脂肪性肝炎）中的潜力，可能纳入II期研究进行评估 [57][58][59] * **疗效持久性**：联合疗法的疗效是否会持续超过24周尚不清楚，公司计划通过延长随访来探索 [63][64]

**公司概况** * Arrowhead Pharmaceuticals是一家RNAi治疗公司 拥有可递送至5种不同组织类型的广泛平台技术[2] * 公司预计在2025年底前将有20个独立药物候选物进入临床研究或上市 目前正从纯研发向研发加商业化公司转型[3] * 首个PDUFA日期定于2025年11月18日 针对plozasiran（APOC3靶向药物）用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）[3] **核心产品plozasiran（APOC3抑制剂）进展** * **FCS适应症**：在FCS III期研究中显示APOC3和甘油三酯（TG）显著降低 TG降幅达80% 急性胰腺炎风险改善83%且具有统计学显著性[5] * **给药方案**：季度皮下注射[5] * **患者人群**：包括遗传性FCS（美国约1000人）和表型FCS（临床定义FCS 美国可能达5000-10000人）两类 后者人群更大且对药物反应相似[13][15] * **诊断与市场教育**：诊断依赖甘油三酯水平检测（通常>1000 mg/dL）而非基因测试 当前疾病认知不足且存在未充分诊断情况[16][19][22] **竞争格局与市场定位** * **竞争对手**：Ionis的同类机制药物（每月给药一次）已获批 FCS III期数据显示TG降低约40%[23] * **差异化优势**：plozasiran显示更优的APOC3和TG降低效果（80% vs 40%）且给药频率更低（季度 vs 月度）[23][24] * **市场教育协同**：两家公司共同教育市场有助于提升对严重高甘油三酯血症（SHTG）的认知和诊断[22] **扩大适应症与临床计划** * **SHTG适应症**：针对TG>500 mg/dL人群的III期研究已完成入组 预计2026年中完成研究 年末提交sNDA[43] * **胰腺炎结局研究**：SHASHA5研究（急性胰腺炎结局）正在进行中[6] * **心血管市场战略调整**：plozasiran将定位为胰腺炎预防药物而非心血管药物 因胰腺炎住院成本高且影响生活质量 定价策略可能参照罕见病药物而非心血管药物（后者通常年费用1-1.5万美元）[27][28][47] **市场潜力与患者分层** * **目标人群规模**：美国TG>500 mg/dL患者约300-400万人 TG>880 mg/dL患者约100万人[48] * **风险分层**：胰腺炎风险随TG水平升高而增加 关键拐点为500 mg/dL和880 mg/dL[35][36] * **支付方策略**：预计支付方可能设置TG阈值（如>500 mg/dL或>880 mg/dL）并根据胰腺炎预防价值定价[39] **商业化准备** * **团队建设**：商业化团队已基本就位 可支持FCS市场推广[41] * **分阶段推广**：先聚焦FCS小人群（易识别） 再拓展至SHTG大人群 以降低运营风险[42][44] **其他管线进展** * **双靶点药物（PCSK9+APOC3）**：针对心血管疾病（ASCVD）设计 可同时降低LDL和TG 预计2025年进入临床 2026年中获得初步数据[50][51][72] * **zodasiran（ANGPTL3抑制剂）**：调整策略后聚焦纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH） III期研究预计2027年读出 潜在收入数亿美元[55][56] * **CNS管线**： * 与诺华合作针对α-突触核蛋白（帕金森靶点） 交易含2亿美元首付款 超20亿美元里程碑及低两位数分层特许权使用费[59][63] * 自有管线保留MAPT（阿尔茨海默靶点） 预计2025年提交CTA 2026年中获得靶点结合数据[58][61][74] * **肥胖管线**： * inhibin E（肝靶向）和ALK7（脂肪靶向）候选药物 预计2025年末获得初步数据[73] **合作伙伴动态** * **Sarepta合作**：针对骨骼肌药物（ARO-DM1和ARO-DUX4） 预计2025年发布部分Phase I数据[65][66] * **股权安排**：Sarepta此前以溢价购买1200万股 已通过二级市场全部处置 消除股票悬置[67][68] **近期催化剂** * 2025年11月18日：plozasiran的FCS适应症PDUFA[3] * 2025年末：肥胖候选药物初步数据 MAPT和双靶点药物CTA提交[72][73] * 2026年中：MAPT初步数据 双靶点药物LDL/TG数据[74][75]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度净亏损1.752亿美元，每股亏损1.26美元，基于1.39亿完全稀释加权平均流通股[35] - 去年同期净亏损1.708亿美元，每股亏损1.38美元，基于1.242亿完全稀释加权平均流通股[35] - 季度收入2780万美元，主要来自与Sarepta Therapeutics的许可和合作协议[35] - 其中约2000万美元来自Sarepta初始对价的持续确认，700万美元来自合作相关成本报销[35] - 总运营费用1.933亿美元，较去年同期的1.761亿美元增加1720万美元[37] - 研发成本增加约1000万美元，主要由于plodasiran针对SHTG的III期注册试验以及其他临床前候选药物成本增加[37] - 销售和管理费用同比增加700万美元，主要由于为11月18日PDUFA日期进行的商业化准备[37] - 运营活动所用净现金1.547亿美元，去年同期为1.154亿美元[38] - 截至6月30日，现金和投资总额为9.004亿美元[38] - 本季度末普通股流通股为1.381亿股[39] 各条业务线数据和关键指标变化 - Plodasiran（针对FCS和SHTG）在美国和欧洲的市场授权申请进展顺利，美国PDUFA日期为11月18日[8] - CHASTA-3、CHASTA-4和MIRROR III III期研究已完成入组，共招募约2200名患者，主要终点为12个月时甘油三酯降低[9] - Zosasiran（针对HoFH）的Yosemite III期研究于7月启动，首批患者已入组，约60名12岁以上受试者将随机接受200毫克zosasiran或安慰剂，主要终点为12个月时空腹LDL胆固醇较基线的百分比变化[10] - Vazirsiran（针对α-1抗胰蛋白酶肝病）与武田合作，公司保留美国50/50利润分成，美国以外地区20-25%特许权使用费，以及高达5.275亿美元的剩余监管和商业里程碑[11] - Volpasiran（针对ASCVD）授权给安进，其III期心血管结局试验已于2024年完全入组，公司有资格获得高达4.85亿美元的剩余里程碑[12] - 肥胖候选药物ARO-INHBE和ARO-ALK7处于I/II期研究，预计年底公布初步数据[13] - ARO-MAPT（针对阿尔茨海默病和tau蛋白病）预计年底提交CTA，非临床评估显示猴子CNS中MAPT mRNA knockdown超过75%[15][34] - 公司有望在2025年实现20个候选药物进入临床研究或上市的目标，其中9个为合作项目，11个为全资拥有[16] 各个市场数据和关键指标变化 - 与Sanofi签署协议，授予大中华区clodasiran开发商业化权利，Viscerna获得1.3亿美元首付款，并有资格获得高达2.65亿美元的里程碑付款[18] - 公司有资格获得大中华区净商业销售特许权使用费[18] - 公司持有Viscerna约56%股份[18] - 美国市场准入团队已与覆盖超过85%美国人口的支付方联系，支付方对plazasiran的深度降低甘油三酯能力和降低急性胰腺炎风险潜力表示兴趣[29] - 支付方对基因确诊和临床诊断的FCS患者均给予准入，plazasiran是唯一在III期注册研究中证明对遗传和临床FCS有效的APOC3抑制剂[30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于通过内部项目和合作创造价值，建立商业化能力，并确保资金独立于资本市场[7][17] - 拥有四个处于关键III期研究的候选药物，预计在2025年11月至2028年间有多次上市可能[12] - 公司能够针对五个不同领域的基因靶点：肝细胞、肺部、脂肪组织、骨骼肌和CNS，并利用Dimer技术同时沉默两个基因[20] - 预计每年向临床研究引入3-4个新候选药物[20] - 建立针对心脏代谢和罕见疾病的商业化团队，市场准入、分析、运营、营销和销售团队进展顺利[21] - 针对SHTG的竞争，公司强调plodasiran在降低甘油三酯和急性胰腺炎风险方面的优势，并关注患者达到指南目标的比例[46][61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 生物技术市场近年来充满挑战，但公司专注于为患者服务和创造股东价值[7] - 与Sarepta的合作继续按预期进行，Sarepta的重组计划优先考虑从Arrowhead许可的项目[6] - 公司拥有强大的资产负债表，预计现金可持续至2028财年[20] - 预计通过业务开发在实现重大产品收入前后继续获得大量资金[20] 其他重要信息 - 与Sarepta合作的ARO-DM1（针对1型强直性肌营养不良）达到第一个预指定入组目标，触发1亿美元付款，预计年底达到第二个目标，触发额外2亿美元付款[19] - Sarepta每年支付5000万美元，共五年，每年第一季度支付[82] - 公司预计在第四季度确认与Sanofi交易相关的1.3亿美元收入[36] - 公司预计在第四季度确认与Sarepta DM1里程碑相关的1亿美元收入[36] 问答环节所有提问和回答 问题: 对竞争对手Ionis在SHTG项目的数据解读和影响[43] - 公司无法控制其他研究，难以跨研究比较药物，专注于自身研究，期待FHTG数据[44] - 竞争对手患者人群与公司相似，但评估终点不同（胰腺炎与腹痛），公司更关注胰腺炎[52][54] 问题: SHTG患者基线人口统计和事件率[50][51] - 公司计划在未来医学会议上公布基线人口统计[56] - 竞争对手报告的事件包括胰腺炎和腹痛，而公司只统计经裁定的胰腺炎病例，因此难以直接比较[52] 问题: Plodasiran如何满足FCS未满足的临床需求及医生反馈[59] - Plodasiran深度降低甘油三酯，降低急性胰腺炎风险，季度给药方便，耐受性良好[61] 问题: FCS和SHTG定价差异和支付方覆盖路径[64] - 公司未对SHTG定价发表太多意见，预计价格低于FCS[65] 问题: Sarepta持股处置和SHTG市场教育[67][68] - Sarepta锁定期仍有效，公司有意向买家，不担心股份出售[69] - 公司通过医学科学联络员和独立医学教育进行SHTG市场教育，强调疾病负担、目标达成和急性胰腺炎风险，区分于ASCVD药物[70][72] 问题: HoFH可及患者规模估计[76] - 文献显示HoFH患病率约为50万至100万人中有一例[77] 问题: Viscerna交易现金使用和Sarepta研发付款时间[79][81] - 现金部分分配给Viscerna股东，公司持有56%股份，有税务负债和持续研究成本，预计收回大部分资金[80] - Sarepta每年支付5000万美元，共五年，每年第一季度支付[82] 问题: Plodasiran初始剂型和自动注射器路径[87] - 初始剂型为预充式注射器，SHTG适应症开发自动注射器，预计上市时或不久后可用[88][89] 问题: INHBE年底数据预期和内部期望[92] - 数据来自SAD、MAD和组合队列，测量PD生物标志物、身体成分、体重变化、血脂参数和血糖控制参数[94] 问题: 肥胖项目后续步骤场景[96] - 研究是寻求真相的过程，根据数据决定下一步，这些是新机制，难以预测[97][100] 问题: MIRROR III研究患者行为和读数时间[103] - 公司通过饮食建议和提醒鼓励患者遵守方案，预计行为与SHTG人群相似，数据读数时间未定，可能同时发布[105][108][109] 问题: DM1研究最高剂量[111] - 当前研究仍可达到12 mg/kg[113] 问题: 肥胖研究统计结论和给药频率[115] - I期研究是假设生成，效应大小用于后续研究功率计算，目标给药频率为每季度一次[117] 问题: ARO-ALK7递送机制和安全信心[120] - 使用配体靶向方法递送siRNA至脂肪细胞，人类遗传数据显示ALK7功能缺失携带者表型正常，非GLP和GLP毒理研究显示无剂量限制性毒性[121][122]