股票拆分与价格影响 - 公司自2000年首次公开募股以来进行了五次反向股票拆分，累计比例为1:31,360,000,000，每次拆分都导致普通股价格有效下跌[238] - 公司普通股市场价格一直波动且未来可能持续，受多种因素影响，包括经营业绩、技术创新、市场和经济状况等[233] - 大量普通股在公开市场出售或市场认为可能出售，会导致股价下跌并削弱公司筹集额外股权资本的能力[237] 优先股相关 - 公司董事会有权发行多达10,000,000股优先股，可能会阻止恶意收购提议，对普通股市场价格产生不利影响[240] - 若公司发行价格低于每股23.04美元的新股，E系列和E - 1系列优先股的转换价格和2019年认股权证的行使价格将降至发行价，并需发行额外普通股[236] 公司风险 - 公司面临产品责任索赔或召回风险，现有产品责任和临床试验保险可能不足以覆盖大额索赔[230][232] - 公司可能因知识产权相关诉讼面临损失，即使胜诉也会产生大量成本并分散管理层注意力[229] - 公司若进行收购、重组或业务合并，可能会面临股权稀释、债务增加、资源整合困难等风险[242][244] 股息政策 - 公司从未向普通股股东宣派或支付过股息，预计在可预见的未来也不会支付，将留存收益用于业务扩张和一般公司用途[241] 产品商业化 - 公司成功商业化CHEMOSAT和Melphalan/HDS的能力取决于在相关市场维持商业秘密保护的能力[228]

公司业务定位与市场机会 - 公司是介入肿瘤学公司，专注原发性和转移性肝癌治疗，认为所研究疾病状态有数十亿美元全球市场机会[98][99] - 公司主要研究眼部黑色素瘤肝转移和肝内胆管癌等，认为相关疾病市场机会超十亿美元[99] 癌症疾病数据 - 2018年美国预计有609,640人死于癌症，新增170万例；全球约960万人死于癌症，新增1810万例；2015年美国癌症直接医疗成本达802亿美元[105] - 美国每年预计有609,640人死于癌症，新增170万例；全球约960万人死于癌症，新增1810万例[105] - 美国和欧洲每年约诊断4700例眼黑色素瘤，约55%患者会发展为转移性疾病，其中约90%会出现肝脏受累，约2000例眼黑色素瘤肝转移患者可能适合使用Melphalan/HDS治疗[108] - 美国和欧洲每年约诊断4700例眼部黑色素瘤，约55%患者会发展为转移性疾病，约90%转移至肝脏[108] - 美国和欧洲每年预计诊断78,500例肝胆癌，2019年美国预计新增42,030例，导致约31,780人死亡；ICC占美国和欧洲每年诊断的所有胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15%，约9300例ICC患者可能适合使用Melphalan/HDS治疗[109][110] - 美国和欧洲每年约诊断78,500例肝胆癌，美国2019年预计新增42,030例，导致约31,780人死亡[109] - 肝内胆管癌占美国和欧洲每年诊断的胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15% [110] - 美国肝胆癌总体五年生存率约为18%，局部疾病患者为31%，所有癌症为68%[111] - 美国肝胆癌总体五年生存率约18%，局部疾病患者为31% [111] 产品相关情况 - 2012年公司推出第二代CHEMOSAT系统，产品改进和程序优化改善了安全状况[115] - 2012年公司推出第二代CHEMOSAT系统，改善了血液过滤和其他设备组件[115] - Melphalan/HDS在美国被视为药品和器械组合产品，受FDA监管，获六项孤儿药认定，但未获美国销售批准；在欧洲，CHEMOSAT产品被列为IIb类医疗器械，2012年获CE认证[102][103] - 2011年4月公司一代CHEMOSAT系统获CE认证，2012年4月二代获CE认证并在欧洲商业化[195] - CHEMOSAT被列为IIb类医疗设备，需经公告机构进行合格评定程序[197] 临床试验情况 - 公司临床开发计划旨在为CHEMOSAT和Melphalan/HDS生成临床数据，验证产品和治疗程序的安全性，支持欧洲临床应用和报销以及各司法管辖区的监管批准[118] - 公司临床开发计划（CDP）聚焦为CHEMOSAT和Melphalan/HDS生成临床数据，验证产品和治疗程序安全性，支持欧洲临床应用和报销及各地监管批准[118] - 2018年7月27日公司宣布修订眼黑色素瘤肝转移的3期随机临床试验方案，改为非随机单臂研究，将招募至少80例患者，主要终点为客观缓解率[119] - 2018年7月27日，公司将眼部黑色素瘤肝转移的3期随机临床试验修改为非随机单臂研究，新试验至少招募80名患者，主要终点为客观缓解率（ORR）[119] - FOCUS试验因眼黑色素瘤罕见、无交叉试验、商业疗法可用性及资金限制影响入组，公司预计2019年下半年完成患者入组，约30家欧美癌症中心参与[120][122] - 因疾病罕见、无交叉试验及商业疗法影响，原试验入组受阻，近期资金限制使新患者入组放缓，公司预计2019年下半年完成入组[120] - FOCUS试验在美国和欧洲领先癌症中心开展，预计约30家中心参与[122] - ALIGN试验于2018年4月启动，计划在美国和欧洲约40个临床点招募约295名ICC患者，主要终点为总生存期[124] - 2018年4月公司启动ALIGN试验，治疗肝内胆管癌（ICC）患者，预计招募约295名患者，在约40个临床点开展，主要终点为总生存期（OS）[124] - 2018年10月，ALIGN试验在田纳西大学健康科学中心招募第一名患者[127] - 公司2014年启动的HCC和ICC二期临床试验项目已终止入组，其中美国试验评估Melphalan/HDS联合索拉非尼，欧洲试验评估不联合索拉非尼情况，ICC队列已完成入组[128][129][130] - 2014年公司启动肝癌（HCC）和ICC的2期临床试验，美国和欧洲分别制定不同试验方案，均提前终止入组[128][129] - 2015年公司将欧洲2期试验扩展至ICC队列，已完成入组，数据正在分析[130] - 公司欧洲研究人员回顾性收集商业ICC病例数据，结果满足2期ICC队列疗效信号目标，为关键试验特别协议评估（SPA）谈判提供支持[131] - 公司终止2期项目入组，关闭试验，集中资源开展FOCUS和ALIGN试验[132] 临床研究成果 - 德国图宾根大学医院研究显示，16例眼黑色素瘤肝转移患者接受28次PHP治疗，15例可评估患者首次治疗后疾病控制率93%，中位无进展生存期11.1个月，中位总生存期27.4个月[138][139] - 荷兰莱顿大学医学中心研究显示，35例眼黑色素瘤肝转移患者接受72次PHP治疗，32例可评估患者总体缓解率74.1%，总生存期20.3个月，平均无进展生存期8.1个月[143][144] 产品销售与合作 - 公司欧洲子公司与medac达成许可协议，medac获CHEMOSAT在欧洲多国销售和营销权，以预付、里程碑付款、固定单价和特许权使用费方式支付[147][148] - CHEMOSAT在欧洲超25家癌症中心开展超750次商业治疗，治疗多种肝癌，患者重复治疗平均次数持续增加[150] 产品报销情况 - 欧洲CHEMOSAT使用增长关键在于报销机制扩展，medac将支持协议覆盖市场的报销申请[151][152] - 德国为CHEMOSAT设立国家ZE报销代码，该程序已永久列入德国DRG目录，2018年CHEMOSAT被纳入德国黑色素瘤肝转移国家治疗指南[153] - 英国NICE对CHEMOSAT完成临床审查，公司期望再次咨询以推动介入程序指南从研究状态转为专家状态，利于疗法商业化[155] - 荷兰自2013年起开展CHEMOSAT治疗，2017年更新的葡萄膜黑色素瘤治疗指南纳入该疗法，有望申请报销[157] 监管相关 - 公司产品受外国监管机构和FDA严格监管，未遵守规定可能面临多种处罚[158] - 美国FDA对药物产品上市有一系列流程，包括IND提交、临床前测试、临床试验、NDA提交等，过程耗时耗力[160] - 临床试验通常分四个阶段，公司在进行3期临床试验前提交了SPA提案[165][170] - NDA提交需包含大量信息和用户费用，FDA审查时间不定，可能要求补充信息或咨询委员会意见，不满足标准会被拒批[172] - 美国有三种新药申请监管途径，分别是505(b)(1)、505(b)(2)和505(j) [173] - 美国FDA对罕见病药物授予孤儿药指定，公司获六项孤儿药指定，但不代表产品已获批[174][175] - 公司产品受FDA持续监管，不遵守法规可能面临召回产品、撤回批准等风险[190] - 欧盟新医疗设备法规2017年5月25日生效，有3年过渡期，或影响公司业务[204] 专利与知识产权 - 公司持有多项美国和外国专利及专利申请，积极寻求更多专利保护以扩大专利组合[178][179] - 无法保证未决专利申请能获批，已获专利不被挑战或规避，以及专利能提供竞争优势[180] - 公司依靠商业秘密和专有技术经验保护制造工艺、技术和专业知识，还与多方签订保密协议并维护场所物理安全，但无法保证协议不被违反[181] - 美国专利法允许在FDA批准后将专利有效期延长最多五年，公司计划在FDA批准后为一项未过期专利申请延期[182] - FDA已授予公司五项孤儿药指定，获批后有七年独家营销期，公司认为商业化后将提供额外保护[182] - 制药和医疗设备领域存在大量专利和知识产权诉讼，若第三方起诉公司，可能需耗费大量时间和金钱辩护，不利判决会带来重大责任和限制；公司也计划积极维护知识产权，可能发起诉讼[184] - 公司拥有多项美国专利，如专利号7,022,097的“治疗腺体疾病和恶性肿瘤的方法”，将于2023年6月24日到期[185] - 公司有多项美国专利申请，如申请号16/439,620的“从血液中去除化疗化合物的设备”，于2019年6月12日提交[185] - 公司拥有多项外国专利，如阿根廷专利号84.098的“双过滤器”，将于2027年6月29日到期[187] - 公司有多项外国专利申请，如申请号19180093.7的“从血液中去除化疗化合物的设备（欧洲）”，于2012年11月7日提交[189] 公司运营与竞争 - 公司产品在癌症治疗行业面临激烈竞争，对手资源丰富[208] - 公司在纽约和爱尔兰设有制造和分销设施，部分组件由第三方制造[215] - 公司所有制造设施目前均获得ISO 13485:2016认证[216] - 公司继续评估特定市场的商业机会[206] - 公司产品在EEA的广告和推广受当地法律限制[202] - 公司在EEA需遵守医疗设备警戒系统，发生事故需报告和调查[200] 财务状况 - 2019年第三季度产品销售收入约0.2百万美元，2018年同期为0.8百万美元；九个月产品销售收入约0.5百万美元，2018年同期为2.4百万美元[226][235] - 2019年第三季度净亏损7.5百万美元，较2018年同期的8.9百万美元减少1.4百万美元，降幅15.3%；九个月净亏损21.4百万美元，较2018年同期的8.4百万美元增加13.0百万美元[233][242] - 2019年第三季度研发费用降至1.8百万美元，2018年同期为4.1百万美元；九个月研发费用降至6.8百万美元，2018年同期为13.9百万美元[229][238] - 2019年7 - 8月两次私募融资获得2950万美元，资金可维持到2020年第二季度[243] - 2019年9月30日，公司现金、现金等价物和受限现金共计1550万美元，2018年12月31日为360万美元，2018年9月30日为1000万美元[246] - 公司预计未来将继续亏损，需筹集额外资金用于临床试验、研发和产品商业化，否则可能放弃部分开发和商业化工作[245][247] - 公司在2019年7月和8月两次私募可转换优先股和普通股认股权证，筹集2950万美元[248] - 公司于2018年10月提交S - 3表格注册声明，获批后可发售最多1亿美元证券，但因年报迟交失去资格[249] - 公司预计未来发售所得净收益用于临床试验、产品商业化等一般公司用途[250] 公司股权与分割 - 2019年9月30日和10月18日、29日，公司与多数E系列和E - 1系列可转换优先股持有人分别对注册权协议进行三次修订[218][219][220] - 2019年10月29日，公司与Rosalind签订豁免与容忍协议，Rosalind同意豁免注册权协议某些条款并在一定期限内不行使相关权利[221] - 2019年9月17日，公司股东大会批准1:50至1:1200范围内反向股票分割提案，董事会决议按1:100比例进行分割[222] - 2019年10月17日公司提交反向股票分割章程修正案，10月22日因FINRA撤销确认而撤销该修正案，目前正等待FINRA再次确认[223][224]

公司业务与产品 - 公司是介入肿瘤学公司，专注原发性和转移性肝癌治疗，研究产品Melphalan/HDS可控制全身暴露和副作用[86] - 欧洲CHEMOSAT产品为IIb类医疗器械，2012年获CE认证，在欧盟部分市场商业化[92] - 2012年推出第二代CHEMOSAT系统，产品改进和程序优化改善了安全性[106] - CHEMOSAT和Melphalan/HDS治疗在临床环境中患者最多可接受6次治疗，商业治疗环境中最多可接受8次治疗[103] - 2012年公司推出第二代CHEMOSAT系统，自2017年起欧美医生研究显示该产品和治疗程序改进提升了安全性和多种肿瘤类型的疗效[106] 临床开发计划 - 临床开发计划包括FOCUS试验、ALIGN试验、欧洲商业病例登记和赞助研究者发起的试验[89] - FOCUS试验修改为非随机单臂研究，将至少招募80名眼黑色素瘤肝转移患者，预计2019年下半年完成招募[109][110] - ALIGN试验计划招募约295名肝内胆管癌患者，在美国和欧洲约40个临床点开展[115] - 2014年启动的HCC和ICC的2期临床试验项目已终止招募，聚焦FOCUS和ALIGN试验[117][121] - 公司在荷兰莱顿大学医学中心开展结直肠癌肝转移的研究者发起试验，并持续评估欧洲其他IIT机会[124] - 2015年公司在欧洲启动前瞻性患者登记处，收集患者安全、疗效和生活质量信息[125] - 公司临床开发计划包括FOCUS试验和ALIGN试验等[89] - FOCUS试验修订为单臂研究，将至少招募80例眼黑色素瘤肝转移患者，主要终点为客观缓解率，预计2019年下半年完成患者招募，约30家欧美领先癌症中心将参与[109][110][112] - ALIGN试验将在约40个欧美临床地点招募约295例ICC患者，主要终点为总生存期，该试验设计符合监管要求[115] - 公司2014年启动的HCC和ICC二期临床试验项目中部分试验提前终止，ICC队列已完成招募，回顾性数据收集为关键试验提供科学支持，目前已终止二期项目招募[117][118][119][120][121] - 公司在荷兰莱顿大学医学中心开展一项结直肠癌肝转移的研究者发起试验，并持续评估欧洲其他此类试验[124] - 2015年公司在欧洲启动前瞻性患者登记处，收集多肿瘤类型患者数据，为临床开发、采用和报销提供支持[125] 市场与患者情况 - 估计美国和欧洲每年诊断出多达4700例眼黑色素瘤，约55%患者会发展为转移性疾病，约90%转移患者会累及肝脏[98] - 估计美国和欧洲每年约2000例眼黑色素瘤肝转移患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[98] - 美国和欧洲每年估计有78500例肝胆癌新病例，美国2019年预计约42030例，导致约31780人死亡[99] - ICC占美国和欧洲每年诊断的所有胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15%，约9300例患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[100] - 美国肝胆癌总体五年生存率约为18%，局部疾病患者为31%，所有癌症为68%[101] - 美国和欧洲每年约有4700例眼黑色素瘤确诊病例，约55%患者会发展为转移性疾病，约90%转移患者会出现肝脏受累，约2000例眼黑色素瘤肝转移患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[98] - 美国和欧洲每年估计有78500例肝胆癌新病例，2019年美国预计有42030例新病例，导致约31780人死亡，美国肝胆癌总体五年生存率约为18%，局部疾病患者五年生存率为31%[99][101] - ICC占美国和欧洲每年诊断的所有胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15%，约90%患者不适合手术切除，约20 - 30%可能适合某些局部干预，每年约9300例ICC患者可能适合Melphalan/HDS治疗[100] 临床研究成果 - 德国图宾根大学医院研究显示，16名眼黑色素瘤肝转移患者接受28次PHP治疗，15名可评估患者首次治疗后疾病控制率93%，中位无进展生存期11.1个月，中位总生存期27.4个月[126][127][128] - 荷兰莱顿大学医学中心研究显示，35名眼黑色素瘤肝转移患者接受72次PHP治疗，32名患者可评估，总体缓解率74.1%，总生存期20.3个月，平均无进展生存期8.1个月[132][134] 商业合作与报销 - 公司与medac达成许可协议，授权其在欧洲销售和推广CHEMOSAT，medac将支付前期和基于成功的里程碑付款等[136][137] - 自CHEMOSAT在欧洲推出以来，已在超25家欧洲领先癌症中心进行超700次商业治疗[139] - 公司在欧洲积极寻求CHEMOSAT的报销机制，与medac合作后，medac将支持报销申请[141][142] - 德国联邦报销机构为CHEMOSAT程序设立国家ZE报销代码，该程序永久列入德国DRG目录，报销水平由医院和地区疾病基金协商，每年重新谈判[144] - 英国NICE对CHEMOSAT临床审查后认为现有证据有限，程序应在研究背景下由特定培训的临床医生进行，公司期望提供新证据将介入程序指南从研究推荐转为专家推荐以扩大商业化[145] - 荷兰癌症研究所2013年、莱顿大学医学中心2014年开展CHEMOSAT，2017年荷兰葡萄膜黑色素瘤国家治疗指南更新，建议考虑用CHEMOSAT治疗肝转移，有望支持报销申请[147] 监管情况 - 公司产品受外国监管机构和FDA严格监管，不符合要求可能面临警告信、罚款等处罚[148] - 美国FDA对Delcath Melphalan/HDS作为组合产品监管，因其主要作用归因于药物成分，由药物评估和研究中心负责上市前开发和审查[149] - 公司目前正在进行的3期临床试验前提交了SPA提案，以确保试验设计、执行和分析获FDA认可[159][160] - 公司向FDA提交NDA需包含药物开发、临床前研究和临床试验结果等，FDA目标是在提交后10个月或6个月（针对未满足医疗需求的严重或危及生命适应症）内审查，但常因要求补充信息而延长[161] - FDA已授予公司6个孤儿药指定，包括美法仑和多柔比星用于不同癌症治疗，指定孤儿药的NDA免用户费，有临床协议协助、税收抵免和7年排他期[164][165] - 公司产品受FDA持续监管，包括记录保存、年度产品质量审查和报告等要求，若违反法规可能面临召回产品、撤回NDA批准等后果[179][181] - FDA严格监管药品批准后的营销和推广，药品只能按批准适应症和标签规定销售，产品修改可能需提交新的或补充的NDA[182] - 医生可进行药品的非标签使用，但FDA对制造商关于非标签使用的沟通施加严格限制[183] - 在欧洲经济区（EEA），CHEMOSAT系统作为医疗设备受欧盟医疗器械指令监管，公司需符合相关要求并获得CE标志才能商业化[184][185] - CHEMOSAT被归类为IIb类医疗设备，需由指定机构对其质量体系进行评估，评估通过后可颁发全面质量保证证书并加贴CE标志，之后指定机构会进行定期审计[187] 专利与知识产权 - 公司持有8项美国实用专利、1项美国设计专利、5项待决美国实用专利申请等多项专利，2017 - 2019年有多件专利获批[167] - 公司积极申请美国和国际专利及商标，为CHEMOSAT和Melphalan/HDS相关技术寻求更多专利保护以扩大专利组合[168] - 公司拥有多项美国专利，如专利号7,022,097的“Method For Treating Glandular Diseases and Malignancies”于2006年4月4日颁发，2023年6月24日到期；还有多项外国专利，如阿根廷专利号84.098的“Dual Filter”于2012年6月29日颁发，2027年6月29日到期[175][177] - 公司有多项美国专利申请，如申请号16/127,008的“Apparatus For Removing Chemotherapy Compounds from Blood”于2018年9月10日提交；还有多项外国专利申请，如申请号17,176,952.400的“Apparatus For Removing Chemotherapy Compounds from Blood (Europe)”于2012年11月7日提交[175][178] - 美国专利法允许在FDA批准后将专利有效期延长最多五年，公司打算在FDA批准后为一项未过期专利申请延期；FDA已授予公司五项孤儿药指定，获批后有七年独家营销期[173] - 公司依靠商业秘密和专有技术经验保护业务，与多方签订保密协议，并维护商业秘密所在地的物理安全，但不能确保协议不被违反等情况[170][172] - 制药和医疗设备领域存在大量专利和知识产权诉讼，若第三方对公司提出索赔，公司可能需耗费大量时间和金钱辩护，不利裁决可能带来重大责任等后果；公司也计划积极维护知识产权，可能发起诉讼[174] 财务与运营 - 2019年7月11日公司进行私募配售，出售20000股E系列可转换优先股，每股1000美元，获毛收入2000万美元，扣除费用后为净收入[208] - 2019年7月24日董事会任命John R. Sylvester填补Simon Pedder辞职后的空缺[209] - 2019年第二季度产品销售收入约为20万美元，2018年同期为90万美元，减少部分被20万美元其他收入略微抵消[211] - 2019年第二季度商品销售成本约为20万美元，2018年同期为20万美元，减少约5万美元[212] - 2019年第二季度销售、一般和行政费用为270万美元，2018年同期为260万美元，有所增加[213] - 2019年第二季度研发费用从410万美元降至170万美元[214] - 2019年第二季度认股权证负债公允价值变动约为1万美元，2018年同期为250万美元，减少250万美元[215] - 2019年第二季度净亏损600万美元，较2018年同期的670万美元减少70万美元，降幅为10.5%[218] - 2019年上半年产品销售收入约为30万美元，2018年同期为160万美元，减少部分被40万美元其他收入略微抵消[220] - 2019年上半年商品销售成本约为30万美元，2018年同期为40万美元，有所减少[221] - 2019年上半年研发费用从980万美元降至500万美元[223] - 2019年上半年认股权证负债公允价值变动约为1万美元，2018年同期为1720万美元[224] - 2019年上半年净亏损1390万美元，2018年同期净利润为50万美元，净亏损增加1440万美元[227] - 截至2019年6月30日，公司资本资源不足以支持2019年计划运营，但随后完成2000万美元私募融资[228] - 2019年6月30日，公司现金、现金等价物和受限现金共计140万美元，低于2018年12月31日的360万美元和2018年6月30日的230万美元[232] - 2019年3个月和6个月运营活动分别使用现金600万美元和930万美元[232] - 公司预计未来将产生重大费用和运营亏损，需筹集大量额外资本[233] - 公司通过私募、公开发行等方式筹集资金，2019年7月15日完成2000万美元可转换优先股和认股权证私募融资[234] - 公司曾提交S - 3表格注册声明，因年报延迟提交失去资格[235]

公司业务与产品 - 公司是介入肿瘤学公司，专注原发性和转移性肝癌治疗，研究产品Melphalan/HDS可控制全身暴露和副作用，在欧洲以CHEMOSAT商品名销售[88][90] - 公司是介入肿瘤学公司，专注原发性和转移性肝癌治疗，认为所研究疾病状态代表数十亿美元全球市场机会[88][90] 临床开发计划 - 临床开发计划包括FOCUS试验、ALIGN试验、欧洲CHEMOSAT商业案例登记和赞助研究者发起的试验[91] - 临床开发计划旨在为CHEMOSAT和Melphalan/HDS生成临床数据，验证产品和治疗程序的安全性，支持欧洲临床应用和报销以及各司法管辖区的监管批准[110] - 公司临床开发计划包括FOCUS试验、ALIGN试验、欧洲CHEMOSAT商业案例登记处和赞助特定研究者发起的试验[91] - 公司临床开发计划重点是为CHEMOSAT和Melphalan/HDS生成临床数据，验证产品和治疗程序安全性，支持欧洲临床应用和报销以及各司法管辖区监管批准[110] 疾病数据与治疗适用情况 - 估计美国和欧洲每年最多诊断4700例眼黑色素瘤，约55%患者会发展为转移性疾病，约90%转移患者会出现肝脏受累，约2000例眼黑色素瘤肝转移患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[100] - 美国和欧洲每年估计诊断78500例肝胆癌，美国2019年预计诊断约42030例，导致约31780例死亡[101] - ICC占美国和欧洲每年诊断的所有胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15%，约90%患者不适合手术切除，约20 - 30%可能适合某些局部干预，每年约9300例ICC患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[102] - 美国肝胆癌总体五年生存率约为18%，局部疾病阶段患者五年生存率估计为31%[103] - 据估计，美国和欧洲每年诊断出多达4700例眼黑色素瘤，约55%患者会发展为转移性疾病，约90%转移患者会出现肝脏受累，约2000例眼黑色素瘤肝转移患者可能符合Melphalan/HDS治疗条件[100] - 据估计，美国和欧洲每年诊断出约78500例肝胆癌新病例，美国2019年预计约42030例新病例，导致约31780例死亡[101] - ICC占美国和欧洲每年诊断的所有胃肠道癌症的3%和肝胆病例的15%，约9300例ICC患者每年可能符合Melphalan/HDS治疗条件[102] 产品治疗方式 - CHEMOSAT和Melphalan/HDS治疗通过隔离肝脏循环系统、注入化疗剂和过滤血液进行，治疗可重复，临床治疗患者最多允许6次，商业治疗患者最多接受8次[104][105] 产品改进与安全数据收集 - 2012年推出第二代CHEMOSAT系统，产品改进和程序优化改善了安全状况，收集程序各方面的充分安全数据是当前临床开发计划的主要重点[108] - 2012年公司推出第二代CHEMOSAT系统，改善血液滤过和其他设备组件产品，提升安全状况[108] 具体临床试验情况 - FOCUS试验修改为非随机单臂研究，将至少招募80名眼黑色素瘤肝转移患者，预计2019年下半年完成患者招募[111][112] - ALIGN试验将在美国和欧洲约40个临床点招募约295名肝内胆管癌患者，主要终点为总生存期[117] - 公司终止了2期肝细胞癌和肝内胆管癌项目的招募，以集中资源进行FOCUS和ALIGN试验[123] - FOCUS试验修改为非随机单臂研究，将至少招募80名眼黑色素瘤肝转移患者，预计2019年下半年完成患者招募[111][112] - ALIGN试验将在美国和欧洲约40个临床点招募约295名肝内胆管癌患者，主要终点为总生存期[117] - 公司终止2期HCC和ICC试验项目，集中资源于FOCUS和ALIGN试验[123] 临床试验研究成果 - 荷兰莱顿大学医学中心的研究评估了35名眼黑色素瘤肝转移患者，总体缓解率为74.1%，总生存期为20.3个月，无进展生存期为8.1个月[129][130] - 荷兰莱顿大学医学中心研究显示，35名眼黑色素瘤肝转移患者接受CHEMOSAT治疗，总体缓解率74.1%，总生存期20.3个月，无进展生存期8.1个月[129][130] 产品销售与合作 - 公司与medac达成许可协议，授权其在欧洲销售和营销CHEMOSAT，medac将支付前期和基于成功的里程碑付款等[132][133] - CHEMOSAT在欧洲推出后，已在25个以上领先癌症中心进行了700多次商业治疗[136] - 公司与medac达成许可协议，授权其在欧洲销售和推广CHEMOSAT，medac将支付前期和里程碑款项、固定转让价格及特许权使用费[132][133] - CHEMOSAT在欧洲已开展超700次商业治疗，在超25家欧洲领先癌症中心使用[136] 产品报销情况 - 公司在欧洲积极寻求CHEMOSAT的报销机制，medac将为协议覆盖的欧洲市场的报销申请提供支持[138][139] - 德国为CHEMOSAT程序设立了国家附加费用报销代码，该程序已永久列入德国的诊断相关组目录[140] - 公司期望与英国国家卫生与临床优化研究所协商，将现有介入程序指南从研究推荐转为专家推荐[141] - 短期内，英国公立医院患者将通过临床试验接受治疗，私立医院患者将通过既定的私立治疗途径接受治疗[142] - 荷兰国家治疗指南更新，建议在葡萄膜黑色素瘤肝转移治疗中考虑使用CHEMOSAT，公司有望申请报销[143] - 德国为CHEMOSAT建立国家ZE报销代码，该程序永久列入德国DRG目录[140] - 英国NICE认为CHEMOSAT治疗肝癌的安全性和有效性证据有限，公司期望提供新证据将其从研究推荐转为专家推荐[141] - 公司在荷兰开展一项结直肠癌肝转移的研究者发起试验，并评估其他欧洲IIT机会[125][126] - 公司于2015年在欧洲启动前瞻性患者登记处，收集多肿瘤类型患者数据[127] - CHEMOSAT于2013年在荷兰癌症研究所开展，2014年起在莱顿大学医学中心开展[143] - 2017年6月荷兰葡萄膜黑色素瘤医学肿瘤国家治疗指南更新，纳入CHEMOSAT治疗肝转移的建议[143] - 公司希望纳入国家指南和临床医生支持能推动该市场报销申请[143] 监管情况 - 公司产品受外国监管机构和FDA严格监管，违规可能面临多种处罚[145] - 美国FDA对药品上市有一系列严格流程，包括IND提交、临床前测试、临床试验、NDA提交等，且审批时间长、资源消耗大[147] - 临床试验分四个阶段，公司在进行3期临床试验前提交了SPA提案[152][157] - NDA提交需包含大量信息和缴纳费用，FDA审核时间不定，可能要求补充信息或咨询委员会意见，不满足标准会发CRL[158] - 美国有三种新药申请监管途径，分别是505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)[161] - 公司产品受FDA持续监管，包括记录保存、年度产品质量审查和报告要求等，若违反规定可能面临法律或监管行动[176][177] - FDA严格监管药品批准后的营销和推广，若对药品进行修改可能需提交新的或补充的新药申请[178] - 在欧洲经济区（EEA），CHEMOSAT系统作为医疗设备受欧盟医疗器械指令监管，公司需符合相关要求并获得CE认证[180][181] - CHEMOSAT被归类为IIb类医疗设备，需由指定机构对其质量体系进行评估，评估通过后可获得全面质量保证证书并加贴CE标志[183][184] - 公司曾任命授权代表，随着公司在EEA的基础设施建立，授权代表职责已内部转移[185] - 在EEA，公司需遵守医疗器械警戒系统，发生相关事件时需向主管当局报告，可能采取现场安全纠正措施[186] - 在EEA，药品的非标签推广被严格禁止，但医生在一定条件下可自行决定使用或处方产品[187] - 公司产品受外国监管机构和FDA严格监管[145] - 不遵守监管要求可能面临警告信、罚款、刑事处罚等后果[145] 孤儿药认定与优惠 - 美国FDA授予公司六个孤儿药指定，Melphalan/HDS未获美国销售批准；欧洲CHEMOSAT产品为IIb类医疗器械，2012年获CE认证[93][94] - 公司获FDA六项孤儿药认定，孤儿药获批后有七年排他期，免用户费，有临床协议协助和最高50%研发成本税收抵免[162][163] - 美国FDA授予公司六种孤儿药指定，Melphalan/HDS未获美国销售批准；欧洲CHEMOSAT产品当前版本为IIb类医疗器械，2012年获CE标志[93][94] 知识产权情况 - 公司持有8项美国实用专利、1项美国设计专利等多项知识产权，还在积极申请更多专利保护[165] - 公司依靠商业秘密和保密协议保护专有技术，但不能保证协议不被违反或他人不获取相关信息[170] - 美国专利法允许FDA批准后专利最长延长五年，公司打算获批后为一项专利申请延期，五项孤儿药认定获批后有七年独家营销期[171] - 制药和医疗设备领域存在大量专利和知识产权诉讼，若第三方对公司提出索赔，公司可能需耗费大量时间和金钱进行辩护，不利判决可能使公司承担重大责任[172] - 公司拥有多项专利，如专利号7,022,097的“治疗腺体疾病和恶性肿瘤的方法”，将于2023年6月24日到期；专利号9,707,331的“从血液中去除化疗化合物的装置”，将于2034年9月17日到期等[173] - 公司有多项美国专利申请和外国专利及专利申请，如美国专利申请号16/127,008的“从血液中去除化疗化合物的装置”于2018年9月10日提交[175] 财务情况 - 2019年7月11日，公司与投资者签订证券购买协议，预计出售20,000股E系列可转换优先股，每股1,000美元，预计获毛收入约2000万美元，扣除费用后实际收入减少[204] - 2019年第一季度产品销售收入约10万美元，2018年同期为70万美元，减少部分被20万美元其他收入略微抵消[206] - 2019年第一季度商品销售成本约10万美元，2018年同期为15万美元，减少约5万美元[207] - 2019年第一季度销售、一般和行政费用为250万美元，2018年同期为240万美元，有所增加[208] - 2019年第一季度研发费用从2018年的570万美元降至330万美元[209] - 2019年第一季度权证负债公允价值变动约7000美元，2018年同期为1470万美元[210] - 2019年第一季度净亏损790万美元，较2018年同期净收入720万美元增加1510万美元，增幅209.8%[213] - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和受限现金共计130万美元，2018年12月31日为360万美元，2018年3月31日为310万美元[217] - 2019年第一季度和2018年第一季度，公司经营活动分别使用现金280万美元和640万美元[217] - 公司历史上一直亏损，预计未来几年仍将亏损，需筹集额外资金以支持运营和研发[216] 资金用途 - 公司拟将未来发行所得净收益用于一般公司用途，包括资助临床试验、获得监管批准、产品商业化等[221]

公司业务概况 - 公司是介入肿瘤学公司，专注原发性和转移性肝癌治疗， investigational 产品 Melphalan/HDS 未获美国销售批准，欧洲交付系统 CHEMOSAT 已商用[302][303][304] 财务状况 - 现金与资金 - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物总计250万美元，较2017年末的400万美元减少；2018年经营活动使用现金1470万美元，较2017年的1540万美元增加70万美元[313] - 2018年10月公司向 SEC 提交 S - 3 表格注册声明，12月21日生效，可适时发售最高1亿美元证券，后因延迟提交年报失去资格[317] - 自最近财年结束后，公司从机构投资者处借款总计330万美元[318] 财务状况 - 收入与成本 - 2018年公司产品收入约340万美元，较2017年的270万美元增加；其他收入约2.9万美元，与授权协议摊销有关[321][322] - 2018年公司商品销售成本约100万美元，对应产品收入340万美元；2017年商品销售成本约70万美元，对应产品收入270万美元[328] 财务状况 - 费用与亏损 - 2018年销售、一般和行政费用增至980万美元，2017年为970万美元[330] - 2018年研发费用增至1970万美元，2017年为1050万美元，增加920万美元主要因 FOCUS 试验[331] - 2018年衍生工具收入增至1970万美元，2017年为1510万美元，增加460万美元主要与认股权证负债按市值计价调整有关[334] - 2018年公司净亏损1920万美元，较2017年减少2590万美元，降幅57.4%，主要因非现金项目减少3470万美元，被经营费用增加930万美元部分抵消[335] 税务情况 - 2017年和2018年公司因净税务经营亏损未记录所得税准备金[336] - 2017年税改法案将公司企业所得税率降至21%，自2018年1月1日起生效[338] - 2017年公司确定递延税项重新计量和一次性过渡税的暂定金额分别为143,500美元（已抵销估值备抵）和0美元[338] - 公司认为递延税项资产的估值备抵是一项重要会计估计[340] 无形资产与收益 - 截至2017年12月31日，公司无形资产公司间销售的剩余递延收益为200万美元，2018年1月1日采用新准则后立即确认该递延收益，截至2018年12月31日无剩余[341] - 2012年1月1日公司向关联方出售部分知识产权，在美国产生1580万美元应税收益[341] 会计处理方法 - 公司采用ASC 718对股份支付进行会计处理，按加速法对股份支付费用化[342] - 公司采用ASC 505 - 50对向非员工的权益支付进行会计处理，费用在归属期或服务期内摊销[343] - 公司采用ASC 820进行公允价值计量，该准则建立了公允价值层次[344][346] 前瞻性陈述 - 年报中包含关于业务、财务状况等的前瞻性陈述，受多种风险和不确定性影响[9]