财务数据和关键指标变化 - 2021年研发费用为3840万美元，2020年为3220万美元，增加630万美元，主要与托维诺曲临床开发相关 [28] - 2021年总务和行政费用为1300万美元，2020年为950万美元，增加350万美元，主要因保险费及人员成本增加 [28] - 2021年归属于普通股股东的净亏损为5140万美元，合每股2.37美元，2020年净亏损4920万美元，合每股3.53美元 [29] - 截至2021年12月31日，现金、现金等价物和投资为9030万美元，2020年为8820万美元 [29] - 预计2022年全年研发费用在6000 - 6500万美元之间，总务和行政费用在1300 - 1500万美元之间 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 镰状细胞病项目 - 2021年完成托维诺曲IIa期试验，报告年化血管闭塞危象（VOC）率降低数据，完成Ardent IIb期试验患者招募，与FDA沟通后将主要疗效终点改为年化VOC率 [10] - Ardent IIb期试验中期分析将基于意向治疗分析人群，比较高剂量治疗组与安慰剂组年化VOC率，预计约80名患者参与分析，还将报告115名患者的安全数据 [12] β - 地中海贫血项目 - 2021年第四季度报告IIb期临床试验输血依赖队列的首个中期临床数据，高剂量托维诺曲与安慰剂相比，输血负担有积极降低趋势 [16] - 预计4月第一周报告IIb期试验输血依赖队列的额外输血负担数据和非输血依赖队列的首个临床数据，疗效数据集约80名患者 [17] 心力衰竭项目 - 托维诺曲在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）领域取得进展，从临床前研究进入II期概念验证研究，获FDA批准开展研究 [18] - Spin II期临床试验预计招募约170名患者，随机接受安慰剂或托维诺曲治疗，主要研究终点是血浆NT - proBNP变化 [20] IMR - 261项目 - 2021年第四季度将IMR - 261加入产品线，在临床前镰状细胞模型中观察到其激活HPF表达和减少VOCs，在临床前数据模型中增加血红蛋白并促进红细胞成熟 [23] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2021年第四季度和2022年初拓展产品线，推进托维诺曲在镰状细胞病、β - 地中海贫血和HFpEF的临床试验，开发IMR - 261 [8][25] - 针对HFpEF项目，公司组建内部开发团队和外部专家团队，采用靶向高PDE9表达患者的临床方法 [18][19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2021年第四季度和2022年初富有成效，即将迎来Ardent和Forte IIb期临床试验的关键中期分析和数据解读，对托维诺曲在HFpEF的开发以及IMR - 261的进展感到兴奋 [25] - 公司预计截至2021年12月31日的现金、现金等价物和投资足以支持计划运营至2023年第一季度 [29] 问答环节所有提问和回答 问题1: 如果镰状细胞病中期结果足够有前景，是否有可能申请加速批准？ - 公司表示年化VOC率是可批准的终点，可与FDA讨论获得药物完全批准，而非采用加速批准途径，但未来可能存在FDA考虑的上市后承诺 [32][33] 问题2: 中期分析的P值阈值是多少？ - 首席医疗官表示中期分析会消耗少量α，将提供名义P值，希望低于0.05，但这不足以在中期分析时宣布研究成功 [34] 问题3: β - 地中海贫血中期分析，希望看到输血负担从基线降低多少，是否会附P值？ - 公司称在输血依赖型地中海贫血患者中，希望看到输血负担降低20% - 30%，非输血依赖型分析主要寻找生物标志物信号，目前未设定具体数值 [36] 问题4: HFpEF患者中高PDE9表达人群的比例是多少？ - 公司认为大约三分之一的HFpEF患者有高PDE9表达，若HFpEF患者有300 - 350万，高PDE9表达患者约100万 [38] 问题5: 与FDA讨论过以年化VOC率而非HBF进行中期分析，如何确保不影响最终分析的盲态和偏倚，以及各终点的客观性或主观性考虑？ - 首席医疗官表示FDA在统计分析计划中明确关注因素，公司与FDA在中期分析方法上保持一致，确保不泄露患者随机分组信息 [41] 问题6: 中期分析是否会查看低剂量数据，原因是什么？ - 首席医疗官称中期分析除安全数据外不报告低剂量数据，是为了保留α用于最终分析 [42] 问题7: Ardent试验中符合转入扩展试验阶段的患者比例及实际转入人数情况如何？ - 公司表示正在启动开放标签扩展研究，目前暂无具体数据，但各试验点患者参与兴趣极高，扩展研究设计为患者转入IIb期研究的高剂量组 [43][44]

公司身份及披露豁免相关 - 公司作为新兴成长公司（EGC）可享受多项披露豁免，如仅提供两年审计财报等[532] - 公司选择利用EGC的延长过渡期来遵守新或修订的会计准则[534] - 公司作为较小报告公司，满足特定条件前保持该身份，有减少披露义务[535] - 公司作为EGC期间无需独立注册会计师事务所对财务报告内部控制出具鉴证报告，但需按要求评估[538] 公司运营成本相关 - 公司作为上市公司运营成本增加，且无法预测额外成本金额和时间[536] 美国税改相关 - 2017年美国税改将企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，净利息费用扣除限制为调整后应税收入的30%，净营业亏损扣除限制为当年应税收入的80% [542] 公司条款及法律限制相关 - 公司公司章程规定，修改或废除特定条款需至少75%有表决权股东投票批准[546] - 特拉华州法律禁止持有公司超15%有表决权股票的人在收购后三年内与公司合并或联合，除非按规定方式批准[547] 公司财务数据及风险相关 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和投资为9030万美元，利率立即变动10%对投资组合公允价值无重大影响[640] - 公司目前无重大外汇汇率市场风险，但未来运营可能受汇率波动影响[641]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为1040万美元，2020年第三季度为950万美元，增加了90万美元，主要与托维农曲的开发、临床材料制造、临床研究、试验监督和研究人员费用，以及人员相关和其他研发运营成本增加有关 [28] - 2021年第三季度一般行政费用为330万美元，2020年第三季度为300万美元，增加了30万美元，主要是由于人员相关和其他一般行政运营成本增加 [29] - 2021年第三季度归属于普通股股东的净亏损为1360万美元，即每股0.55美元，2020年第三季度净亏损为1240万美元，即每股0.72美元 [29] - 截至2021年9月30日，现金、现金等价物和投资为1.028亿美元，截至2020年12月31日为8820万美元，公司认为这些资金足以支持其计划运营至2023年第一季度 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 托维农曲（IMR - 687）业务线 - 镰状细胞病的Ardent 2b期临床试验已完成患者招募，预计本季度报告约三分之一患者在24周时的中期分析数据，主要关注安全性、剂量和PD生物标志物（HbF和F细胞），2022年第一季度进行主要分析，关注HbF、F细胞以及托维农曲对血管阻塞性危机（VOC）发生率的影响，该研究全球共招募约115名受试者 [6][7] - 成人镰状细胞病的2a期开放标签扩展（OLE）试验，预计在12月11 - 14日的美国血液学会年会上报告更新的12个月安全性和VOC数据，此前2a期试验结果显示耐受性良好、VOC率降低、患者报告的严重程度评分改善以及生物标志物结果可变，93名受试者的VOC结果显示，托维农曲治疗组的年化VOC率比安慰剂组低40%，OLE试验中患者持续受益于较低的年化VOC率，11名接受200毫克托维农曲的患者中，36%（4名）在8个月时HbF绝对增加超过3% [8][9][10] - β - 地中海贫血的Forte 2b期临床试验，输血依赖（TDT）队列已完成招募，非输血依赖（NTDT）队列持续招募，预计本季度获得TDT队列约30名患者在24周时的中期数据，评估安全性、输血负担和PD生物标志物，2022年第一季度对整个TDT队列在24周时进行额外数据读取 [13][14] - 公司扩大内部团队并制定了心力衰竭保留射血分数（HFpEF）的2期概念验证研究方案，预计本季度与FDA心脏病肾病科互动，有望在2022年开展临床研究，在3个HFpEF临床前小鼠模型中，托维农曲选择性抑制PDE9可减少心肌细胞中位大小、降低血浆B型心房利钠肽水平，降低肾功能障碍标志物水平，且不显著改变心率和血压 [16][17][18] IMR - 261业务线 - IMR - 261是一种临床就绪的口服核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）激活剂，体外和体内研究表明Nrf2可协调抗氧化基因表达、调节炎症、抑制NF - kB途径并重新激活胎儿血红蛋白（HbF） [22] - 公司在镰状细胞病和β - 地中海贫血临床前模型中进行研究，发现IMR - 261可显著增加HbF和F细胞、改善溶血标志物并降低VOC，在β - 地中海贫血模型中可增加血红蛋白并促进红细胞成熟，相关数据被选在即将召开的ASH会议上进行口头报告 [24][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在核心项目上取得进展，扩大适应症机会并开发临床就绪的产品线，专注于罕见红细胞疾病和血红蛋白病领域，同时探索相关附属领域 [5][26] - 为推进托维农曲治疗HFpEF的临床开发，公司任命Toni Bransford医学博士为临床开发副总裁 [20] - 公司启动IMR - 261的药品生产工作，探索潜在临床开发任务，预计在2022年提供相关进展更新 [25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2021年第三季度和第四季度上半段是富有成效的时期，期待后续数据读取，包括本季度晚些时候和2022年第一季度的相关数据 [26] 其他重要信息 - 公司在电话会议中作出的有关未来预期、计划和前景的陈述属于前瞻性陈述，实际事件或结果可能与这些陈述存在重大差异，相关重要因素在向SEC提交的最新10 - Q季度报告的风险因素部分以及其他SEC文件中有说明，公司不承担更新这些前瞻性陈述的义务 [2][3][4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Nrf2激活剂是否会考虑肾脏疾病适应症，还是专注于血红蛋白疾病？ - 公司目前专注于罕见红细胞疾病和血红蛋白病领域，Nrf2激活剂在镰状细胞病中旨在诱导和重新激活胎儿血红蛋白，与肾脏疾病利用Nrf2抗氧化机制不同，公司认为在红细胞疾病方面有机制优势，目前数据在镰状细胞病和β - 地中海贫血中最强 [32][33] 问题2：镰状细胞病2b期研究在年化VOC率方面的样本量计算情况，以及是否根据患者入组前一年的VOC数量进行分层？ - 研究主要针对主要终点（血红蛋白F反应率增加3%或更多）进行样本量计算，未对每个次要终点单独计算，但基于2a期研究结果，认为2b期研究的患者数量可能足以显示与2a期研究相似的VOC率差异，当前研究修订方案规定入组患者前一年至少有2次VOC，分析计划中将对前一年有1 - 12次VOC和2 - 12次VOC的受试者进行敏感性分析 [34][35] 问题3：在ASH会议上展示的正在进行的3期OLE研究的12个月VOC数据会有什么预期，预计有多少患者的数据，与之前展示的数据有何不同？ - 12个月数据与8个月数据相比，由于大部分患者在研究中的时间超过320天，年度化工作量最小，能更准确了解患者的年度VOC率，预计约20名患者有12个月数据，同时还会展示HbF和F细胞以及VOC的相关数据，截至9月30日有所有26名额外患者的安全数据 [37][38][39] 问题4：公司决定推进IMR - 261的原因，以及将该药物引入临床面临的挑战？ - 公司关注Nrf2相关文献，IMR - 261有2期临床数据，安全且耐受性良好，之前在PAH和FSGS试验中剂量较低且未长时间滴定，公司接手前的研究表明可将剂量提高2 - 4倍，临床前模型显示其在镰状细胞病和β - 地中海贫血中有活性，如胎儿血红蛋白诱导作用强，还能减少VOC危机，面临的挑战主要是药品生产方面，包括药品有效期和获取原料药以制成药品，公司已启动相关工作并正在评估临床路径，由于该药物已有FSGS和PAH的IND，可立即开始在患者中进行临床研究，2022年将向外部市场更新进展 [41][42][44] 问题5：IMR - 261在临床前模型中测试的剂量，这些剂量如何转化为人体剂量，以及在这些剂量下人体的安全概况如何？ - 公司参考Complexa在健康志愿者中测试的最高剂量300毫克每日两次（600毫克总日剂量），在临床前小鼠模型中使用的剂量为37.5毫克/千克每日两次（75毫克/千克总日剂量），人体等效剂量约为300毫克每日两次，在该剂量下，健康志愿者数据显示最常见的不良事件是恶心、头痛和呕吐，总体而言药物与食物同服时耐受性良好 [46][47] 问题6：是否会在临床中测试300毫克每日两次的剂量？ - 公司尚未披露任何剂量，认为临床前数据有信心转化为有疗效的临床剂量，但仍在研究临床路径和最终适应症 [49] 问题7：鉴于Complexa的现有数据，IMR - 261的开发路径可能有多快？ - 公司正在详细规划临床开发路径，暂不评论时间表，但有三个组织原则：公司是临床阶段公司，熟悉临床试验；希望有临床就绪的资产可近期投入使用；对罕见红细胞疾病和血红蛋白病有深入了解，该药物已在100多名患者中测试，有2个IND开放，且测试过可能被公司使用的更高剂量，为快速进入临床奠定了基础 [50][51][52]

在研产品临床试验进展 - 公司在研产品托维诺曲（Tovinontrine）多项临床试验有进展，预计2021年四季度报告镰状细胞病（SCD）和β - 地中海贫血（ß - thalassemia）试验的中期数据，2022年一季度报告SCD主要分析数据和ß - thalassemia关键疗效分析数据，2022年下半年报告SCD和ß - thalassemia最终分析数据[105][109] - 公司预计2021年12月美国血液学会（ASH）年会上展示SCD开放标签扩展（OLE）临床试验12个月数据和IMR - 261初步临床前研究结果，2021年11月美国心脏协会科学会议上报告托维诺曲在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的临床前数据[106][112][113] 证券发行与融资情况 - 2021年4月1日公司向美国证券交易委员会（SEC）提交S - 3表格的上架登记声明，可发行最高2亿美元证券，4月8日生效；同日与坎托·菲茨杰拉德公司签订销售协议，可“按市价”发售最高7500万美元普通股，截至9月30日已发售231,291股，净收益150万美元[117] - 2021年7月16日公司完成普通股公开发行，发售8,333,333股，发行价每股6美元，扣除承销折扣、佣金和估计发行费用后净收益4680万美元[118] - 2020年2月，公司出售1562994股B系列优先股，获得1710万美元毛收入[154] - 2020年3月，公司完成普通股首次公开募股，发行470万股，毛收入7520万美元；4月承销商行使期权购买70.5万股，毛收入1130万美元，扣除相关费用后净收入约7650万美元[154] - 2021年4月1日，公司向美国证券交易委员会提交最高2亿美元的证券登记申请；同时与销售代理签订协议，可在“市价”发行中出售最高7500万美元普通股，截至9月30日已出售231291股，净收入150万美元[154] - 2021年7月16日，公司完成普通股公开发行，出售8333333股，扣除相关费用后净收入4680万美元[154] 运营亏损情况 - 2021年第三和前九个月运营亏损分别为1370万美元和3710万美元，2020年同期分别为1250万美元和3010万美元，截至9月30日累计亏损约1.332亿美元[119] 资金储备与支撑情况 - 截至2021年9月30日公司现金、现金等价物和投资为1.028亿美元，预计可支撑运营费用和资本支出至2023年第一季度[124] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和投资共计1.028亿美元[154] - 基于当前运营计划，现有现金、现金等价物和投资预计可支持运营费用和资本支出至2023年第一季度[165] - 截至2021年9月30日，公司有现金、现金等价物和投资1.028亿美元，利率立即变动10%对投资组合公允价值无重大影响[179] 许可协议费用情况 - 公司与伦贝克（Lundbeck）的许可协议已支付现金180万美元，需根据许可产品和PDE9产品达到特定里程碑分别支付最高2350万美元和1180万美元，还需按净销售额支付低至中个位数百分比和低个位数百分比的分级特许权使用费[128][130] 收入情况 - 公司自成立以来未产生任何收入，预计近期也不会通过产品销售产生收入，若研发成功或达成合作、许可协议，未来可能从产品销售或相关协议付款中获得收入[131] 研发费用情况 - 公司研发费用主要包括托维诺曲临床前和临床开发及制造相关成本、新冠疫情影响成本、人员费用、外部研发费用、合同制造费用、合规成本、里程碑费用和设施及其他分摊费用[132] - 2021年和2020年第三季度研发费用分别为1039.7万美元和953.3万美元，增长约90万美元；九个月研发费用分别为2758.6万美元和2319.5万美元，增长约440万美元[137,144,145,149,150] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对公司临床试验运营造成干扰，包括患者访视缺失和延迟、试验点启动和入组延迟以及监管提交审查延迟[126] 管理费用情况 - 2021年和2020年第三季度管理费用分别为326.2万美元和296.1万美元，增长约30万美元；九个月管理费用分别为952.2万美元和695.3万美元，增长约260万美元[144,147,149,152] 其他收入净额情况 - 2021年和2020年第三季度其他收入净额分别不足10万美元和10万美元；九个月其他收入净额分别不足10万美元和30万美元[144,148,149,153] 净亏损情况 - 2021年和2020年第三季度净亏损分别为1364.7万美元和1242.3万美元，增加122.4万美元；九个月净亏损分别为3706.5万美元和2984.2万美元，增加722.3万美元[144,149] 未来费用与不确定性 - 公司预计未来研发和管理费用将因业务扩张而增加，产品研发和商业化存在高度不确定性，且新冠疫情可能影响公司获取资本的能力[136,142,155] 现金流量情况 - 2021年前9个月经营活动净现金使用量为3430万美元，2020年同期为2910万美元[156][157][158] - 2021年前9个月投资活动净现金流入为1290万美元，2020年同期净现金使用量为3790万美元[156][159][160] - 2021年前9个月融资活动净现金流入为4910万美元，2020年同期为9630万美元[156][161] - 2021年前9个月现金、现金等价物和受限现金净增加2768.4万美元，2020年同期为2922.2万美元[156] 新兴成长公司身份 - 公司作为新兴成长公司（EGC），可享受某些豁免和减少报告要求，将保持EGC身份至最早满足特定条件之一，如2025年12月31日等[174][175][178] 会计政策与市场风险 - 2021年前9个月，除采用ASC 842租赁准则外，关键会计政策与2020年相比无重大变化[172] - 公司目前无表外安排[171] - 公司主要市场风险为利率敏感性，未来运营可能受外币汇率波动影响[179][180]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度研发费用为1010万美元，2020年同期为790万美元，增加220万美元，主要与IMR - 687的临床材料开发制造、临床试验研究监督及调查员费用有关 [19] - 2021年第二季度一般及行政费用为310万美元，2020年同期为240万美元，增加70万美元，主要因作为上市公司运营导致人员及其他一般行政运营成本增加 [20] - 2021年第二季度归属于普通股股东的净亏损为1320万美元，合每股0.74美元，2020年同期净亏损为1020万美元，合每股0.59美元 [20] - 截至2021年6月30日第二季度末，公司现金、现金等价物和投资为6680万美元，加上7月公开发行普通股约4700万美元的净收益，可支持公司运营费用和资本支出至2022年底 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 镰状细胞病业务 - Ardent 2b期临床试验患者招募完成，预计2022年第一季度报告主要分析数据，2021年第四季度报告约三分之一患者的中期分析数据 [3][4] - 2a期安慰剂对照临床试验及开放标签扩展（OLE）试验中，93名受试者中IMR - 687治疗组年化血管阻塞性危机（VOC）率比安慰剂组低40%，首次VOC中位时间增加169天，VOC相关住院年化率为0.84次/年，而安慰剂组为1.36次/年 [7] - OLE临床试验中，18名患者治疗约八个月的中期数据显示，曾在安慰剂组的患者改用IMR - 687后，年化VOC率降低39% [8] - OLE临床试验中，11名患者中4名（36%）在接受200毫克剂量IMR - 687八个月时，胎儿血红蛋白（HbF）绝对增加超过3% [10] β - 地中海贫血业务 - Forte 2b期临床试验中，输血依赖（TDT）队列已完成招募，非输血依赖（NTDT）队列已招募约一半患者 [11] - 预计2021年第四季度报告TDT队列中期数据，2022年第一季度报告TDT队列24周完整数据 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正在为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的2期概念验证研究制定方案，预计2021年底与FDA心脏肾脏部门沟通，并希望在今年晚些时候展示相关临床前数据 [12] - 公司认为IMR - 687与其他竞争对手不同，具有多模式作用机制，可作用于红细胞、白细胞、炎症和血管舒张等多个方面，在降低VOC方面具有竞争力，2a期研究结果显示其降低年化VOC率的效果与已批准产品相当 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为第二季度和近期是富有成效的时期，在展示VOC数据和2b期临床试验方面取得重大进展，期待在2021年第四季度和2022年第一季度的多个数据读出时更新进展 [17] 其他重要信息 - 公司第二届年度“Real Impact”社区支持计划向16个州的社区组织（CBO）授予30笔赠款，总额15万美元，比2020年增加2.5万美元 [13] - 公司任命Laura Williams医学博士加入董事会，她拥有25年多治疗领域的药物开发经验 [15] - 7月公司完成5000万美元的公开融资，为IMR - 687的研发提供资金，将资金使用期限延长至2022年底 [15] - 6月美国采用名称委员会（USAN）正式采用tovinontrine作为IMR - 687的通用名称 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Phase 2b试验中收集了哪些生物标志物数据以支持IMR - 687对VOC的影响，以及24周时间是否足以观察到对VOC的影响 - 对于24周时间问题，进行中期分析时，部分患者达到24周，其他患者治疗时间在24 - 52周，分析VOC时会对数据进行年化处理，虽然52周数据最准确，但24周数据也是较好的近似 [25] - 试验中测量的生物标志物包括溶血、黏附、炎症和心脏应激标志物等，主要关注的是与血红蛋白F、总血红蛋白以及含血红蛋白F的红细胞（F - 细胞）相关的标志物 [26] 问题2: 如何看待IMR - 687在镰状细胞病治疗领域的竞争，以及它与竞争对手的区别 - 公司认为IMR - 687具有多模式作用机制，可作用于多个方面，在降低VOC方面具有竞争力，2a期研究结果显示其降低年化VOC率的效果与已批准产品相当，而其他一些分子主要关注红细胞和血红蛋白变化，在VOC方面效果可能不如IMR - 687 [31][32] 问题3: 镰状细胞病患者住院医师就诊人数低于疫情前水平，是否会对PK/PD测量样本产生影响 - 公司表示在许多国家患者就诊情况已好转，最近几周每周平均招募10名新患者，招募率较高，PK样本采集已简化，且正在进行健康志愿者的PK研究，PK和PD数据将较为可靠 [34][35] 问题4: 是否对Phase 2a数据进行了反应暴露分析，以支持更高剂量的IMR - 687可产生更好的反应，以及对Phase 2b试验的影响 - 公司对Phase 2a研究中可进行完整PK评估的受试者进行了分析，发现年化VOC率与PK曲线下面积呈负相关，在较高暴露剂量（200毫克/天）下，VOC率较低，随着Phase 2b试验剂量提高到300和400毫克，预计VOC率会更低，且血红蛋白F和F - 细胞与暴露剂量的关系更强 [36][37] 问题5: 降低VOC的效果在多大程度上由HbF因素解释，是否观察过与其他因素的相关性 - 降低VOC的效果不能完全由血红蛋白F或F - 细胞的变化解释，也未发现单一生物标志物起主导作用，可能是多种因素的组合，随着剂量增加，信号会更强 [38] 问题6: Phase 2a和Phase 2b试验中VOC的判定方式有何不同，Phase 2b试验的站点分布情况以及如何确保研究质量 - Phase 2a试验中VOC数据收集根据FDA反馈进行了优化，通过安全审查委员会、内部数据审查以及CRO的医生进行判定，Phase 2b试验将继续谨慎判定，确保VOC特征描述的标准化 [40] - Phase 2b试验在10 - 15个国家的40多个站点进行，站点表现良好，公司有经验丰富的试验管理团队和CRO，会采取创造性措施确保样本运输和分析的质量 [41][42]

临床试验进展 - 公司正在进行两项IMR - 687的2b期临床试验，Ardent试验约99名成年SCD患者，Forte试验约60名输血依赖和60名非输血依赖的β - 地中海贫血患者[107] - 2021年6月EHA年会上，公司报告SCD的2a期临床试验最终数据，与安慰剂组相比，IMR - 687组血管阻塞性危机（VOCs）年平均发生率降低40%，VOC相关住院年平均发生率降低38% [107] - OLE临床试验数据显示，治疗8个月后，36%（4/11）患者胎儿血红蛋白（HbF）绝对增加≥3%，平均绝对增加1.7%；47%（7/15）患者F细胞绝对增加≥6%，平均绝对增加6.8% [110] 证券发行与融资 - 2021年4月1日，公司向SEC提交S - 3表格的暂搁注册声明，可发行最高2亿美元的证券；同时与Cantor Fitzgerald签订销售协议，可“按市价”发售最高7500万美元的普通股，截至6月30日已发售231,291股，净收益130万美元[115] - 2021年7月16日，公司完成普通股公开发行，发售8,333,333股，每股发行价6美元，净收益4680万美元[116] - 2020年2月，公司出售1562994股B系列优先股，筹集1710万美元；2020年3月，完成普通股首次公开募股，发行470万股，筹集7520万美元；2020年4月，承销商全额行使期权，购买70.5万股，筹集1130万美元[152] - 2021年4月1日，公司向美国证券交易委员会提交了最高2亿美元的证券注册申请；4月8日生效，同时与销售代理签订销售协议，可出售最高7500万美元的普通股；截至6月30日，已出售231291股，净收益130万美元[152] 财务亏损情况 - 截至2021年6月30日的三个月和六个月，公司运营亏损分别为1310万美元和2340万美元，2020年同期分别为1030万美元和1770万美元；截至该日累计亏损约1.195亿美元[117] - 公司自成立以来未产生任何收入，预计近期也不会有产品销售收入[127] - 2021年Q2净亏损为1316.1万美元，较2020年Q2的1020.4万美元增加约295.7万美元；2021年上半年净亏损为2341.8万美元，较2020年上半年的1741.9万美元增加约599.9万美元[141][146] 现金及资金支撑情况 - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为6680万美元，加上7月公开发行股票净收益4680万美元，预计可支撑到2022年底运营费用和资本支出[122] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为6680万美元；7月16日，完成普通股公开发行，发行8333333股，净收益4680万美元[152] - 公司预计现有现金、现金等价物和投资，加上2021年7月普通股公开发行净收益，可支持运营费用和资本支出至2022年底[162] 许可协议情况 - 2016年4月，公司与Lundbeck签订许可协议，已支付现金180万美元，需根据里程碑支付最高2350万美元，对许可产品净销售额支付低至中个位数百分比的分级特许权使用费[126] 研发费用情况 - 研发费用主要包括与IMR - 687临床前和临床开发及制造相关的成本，公司按发生情况对研发成本进行费用化处理[129][130] - 2021年Q2研发费用为1007.4万美元，较2020年Q2的786.9万美元增加约220.5万美元；2021年上半年研发费用为1718.9万美元，较2020年上半年的1366.2万美元增加约352.7万美元[133][141][146] 管理费用情况 - 2021年Q2管理费用为309.5万美元，较2020年Q2的243.3万美元增加约66.2万美元；2021年上半年管理费用为626万美元，较2020年上半年的399.2万美元增加约226.8万美元[141][146] 其他收入净额情况 - 2021年Q2其他收入净额为8000美元，较2020年Q2的98000美元减少90000美元；2021年上半年其他收入净额为3.1万美元，较2020年上半年的23.5万美元减少20.4万美元[141][146] 经营活动净现金情况 - 2021年上半年经营活动净现金使用量为2338.5万美元，主要由于净亏损2340万美元和营运资金净现金流出200万美元，部分被190万美元的股份支付费用和10万美元的折旧费用抵消[153][154] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为1880万美元，主要因净亏损1740万美元和营运资金变动净现金流出230万美元，部分被0.9百万美元的股份支付费用抵消[155] 投资活动净现金情况 - 2021年上半年投资活动净现金为2169.1万美元，2020年上半年为 - 2765.1万美元；2021年上半年融资活动净现金为212万美元，2020年上半年为9614.9万美元[153] - 2021年上半年投资活动提供的净现金为2170万美元，源于短期投资到期收益2920万美元，部分被750万美元的短期投资购买额抵消[156] - 2020年上半年投资活动净现金使用量为2770万美元，因购买4180万美元的有价证券，部分被1420万美元的短期投资销售和到期收益及设备购买抵消[157] 融资活动净现金情况 - 2021年上半年融资活动提供的净现金为210万美元，主要因与Cantor销售协议出售普通股净收益170万美元和行使股票期权净收益70万美元，部分被销售协议下0.3百万美元的发行成本支付抵消[159] - 2020年上半年融资活动提供的净现金为9610万美元，主要因首次公开募股净收益8040万美元、2020年2月出售B系列优先股现金流入1710万美元和期权行使收益20万美元，首次公开募股收益部分被160万美元的发行成本支付抵消[160] 未来费用及成本预测 - 公司预计未来研发和管理费用将因业务扩张而增加，且无法准确预测IMR - 687及未来候选产品的开发成本和商业化时间[132][138] 公司身份情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至最早发生的四个条件之一达成，包括2025年12月31日、年度总收入达10.7亿美元、前三年发行超10亿美元非可转换债务、被视为大型加速申报公司[173] 投资风险情况 - 截至2021年6月30日，公司有现金、现金等价物和投资6680万美元，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[174] 外汇风险情况 - 公司目前无重大外汇汇率变动市场风险，但未来运营可能受外汇汇率波动影响[175] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前无适用SEC规则定义的表外安排[167]

业绩总结 - IMR-687在93名患者的2a期SCD试验中，年化VOC率较安慰剂降低40%[4] - IMR-687组年化VOC相关住院事件为0.84次/年，安慰剂组为1.36次/年[4] - IMR-687组的年化VOC中位数为0次/年，而安慰剂组为1.87次/年[30] - IMR-687组的年化VOC住院率较安慰剂组降低了38%[31] - IMR-687组中79%的患者没有发生VOC住院，而安慰剂组为67%[31] 用户数据 - IMR-687组首次VOC的中位时间为169天，而安慰剂组为87天[32] - IMR-687组中52%的患者没有发生VOC，而安慰剂组为30%[30] - 参与者的基线HbF平均值为5.1%至15.6%不等，具体取决于治疗组[26] - 8个月时，36%的受试者HbF反应≥3%，平均变化为+1.7%[41] - 8个月时，47%的受试者F-cells反应≥6%，平均变化为+6.8%[41] 新产品和新技术研发 - IMR-687的多重作用机制可增加HbF并减少细胞粘附[23] - 在OLE试验中，36%的患者在8个月内HbF增加≥3%[4] - IMR-687组的HbF百分比和F细胞百分比在治疗过程中显著提高[37] - IMR-687与背景羟基脲组合的年化VOC率比安慰剂组低68%[46] 未来展望 - Phase 2b试验的初步数据将在2021年下半年公布，主要分析预计在2022年上半年完成[4] - Phase 2b试验在超过15个国家的87个地点进行，TDT β-地中海贫血组的入组已完成[4] 负面信息 - IMR-687在单药和联合使用中均未出现与治疗相关的严重不良事件[28] - 在IMR-687组中，治疗中断的相关不良事件发生率为8%[28] 其他新策略和有价值的信息 - 患者1在24个月时HbF绝对增加3.7%，F-cells绝对增加35.9%[43] - 患者2在12个月时HbF绝对增加8.7%（42%），F-cells绝对增加20.9%（35%）[43] - 患者1在24个月时间接胆红素减少38%，绝对网织红细胞减少63%[44] - 患者2在12个月时间接胆红素减少33%，绝对网织红细胞减少12%[44]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为710万美元，2020年第一季度为580万美元，增加了130万美元，主要与IMR - 687的开发工作以及人员相关和其他研发运营成本增加有关 [21] - 2021年第一季度一般及行政费用为320万美元，2020年第一季度为160万美元，增加了160万美元，主要是由于作为上市公司运营导致人员相关和其他一般及行政运营成本增加 [22] - 2021年第一季度归属于普通股股东的净亏损为1030万美元，即每股0.58美元，2020年第一季度为1510万美元，即每股4.31美元，2020年第一季度净亏损包含与B系列可转换股票消耗相关的790万美元费用 [22] - 2021年第一季度末现金、现金等价物和投资为7560万美元，预计足以支持公司计划运营至2022年年中 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 镰状细胞病和β - 地中海贫血IIb期临床试验 - 在20个国家的75个临床试验点开展研究，Forte试验中输血依赖型β - 地中海贫血组已完全入组，该组已随机入组60多名患者 [5][10][11] - 独立数据监测委员会建议开启更高剂量治疗组，目前在测试每日剂量高达400毫克的IMR - 687，每四名患者中有三名被随机分配到活性治疗组 [6] - 预计2021年下半年完成Ardent和Forte试验的协议驱动中期分析并报告中期数据，2022年上半年报告主要分析数据，2022年下半年报告最终分析数据 [5][11] IMR - 687镰状细胞病IIa期临床试验 - IMR - 687耐受性良好，血管阻塞性危机（VOC）发生率有可喜的降低，HbF和F细胞有不同变化 [7] - 计划在2021年6月的欧洲血液学协会（EHA）虚拟大会上展示93名患者的IIa期母研究的全面VOC数据以及正在进行的开放标签扩展试验的额外数据 [7] IMR - 687开放标签扩展试验（OLE试验） - 初步审查显示，截至2020年12月31日入组OLE计划的24名患者中，IMR - 687耐受性良好，安全状况与IIa期临床试验相似 [18] - 约12名患者有至少四个月治疗的可评估PD生物标志物数据，治疗四个月后HbF和F细胞均有绝对增加 [19] - 安全审查委员会已批准OLE试验剂量递增至最低每日剂量300毫克，部分患者根据体重可每日剂量400毫克，预计2021年年中开始将患者过渡到更高剂量 [19] - 预计在即将举行的EHA大会上展示包括八个月PD生物标志物和VOC数据在内的额外数据 [20] IMR - 687在其他适应症的研究 - 已成功完成IMR - 687在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中的临床前研究，并已向2021年晚些时候的心血管会议提交摘要 [8] - 继续与临床顾问委员会制定概念验证研究方案 [8] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 继续推进IMR - 687在镰状细胞病和β - 地中海贫血的IIb期临床试验，探索更高剂量的疗效和安全性 [6][11][39] - 探索IMR - 687在其他适应症如HFpEF的治疗潜力，开展临床前研究并计划进行概念验证研究 [8] - 启动第二届年度“真正影响赠款”计划，支持受罕见血液疾病影响的患者和家庭，2021年预计将赠款资金从2020年的12.5万美元增加到最高15万美元 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年初是公司富有成效的时期，标志着镰状细胞病和β - 地中海贫血临床项目数据丰富的一年的开始 [4] - 对公司在IIb期临床试验中的进展感到满意，期待2021年多个数据读出的进一步进展 [20] 其他重要信息 - 公司在财报电话会议上的各种前瞻性陈述受1995年《私人证券诉讼改革法案》安全港条款约束，实际结果可能与陈述有重大差异 [3] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于Ardent和Forte试验的中期分析 - 确认Ardent和Forte试验的中期分析将包括IMR - 687的高剂量组 [26] - Ardent试验在33名患者随机分组24周时进行中期分析，Forte试验约30名患者时进行 [26] - 对于β - 地中海贫血试验，成功结果是高剂量IMR - 687在患者群体中耐受性良好，输血依赖型患者输血负担减轻，非输血依赖型患者生物标志物改善；对于镰状细胞病试验，希望看到活性组患者反应率提高，活性组与安慰剂组相比胎儿血红蛋白反应有剂量依赖性改善 [26][27] 问题2: 关于IMR - 687在其他适应症的研究 - 三项HFpEF临床前研究显示，IMR - 687在预防模型中对心脏肥大、纤维化和炎症有保护作用，在治疗模型中也有类似效果，且能降低心脏应激生物标志物抗pro - BNP [28][29] - PDE9在HFpEF模型中过表达，公司的PDE9抑制剂能降低其表达，因此认为IMR - 687在HFpEF适应症上有独特优势，与HFrEF不同 [29] 问题3: 关于镰状细胞病中IMR - 687疗效驱动因素 - 公司将在EHA会议上展示一些关于暴露反应的数据，以帮助确定时间高于IC90或谷浓度以及Cmax和AUC等概念 [32] - 增加剂量至400毫克可提高AUC暴露、Cmax和谷浓度，在IIb期试验中期分析中会对PK方面做更多工作，以了解高剂量治疗的潜力 [32][33] 问题4: 关于Ardent和Forte试验的主要分析 - 镰状细胞病试验的主要分析是对99名患者在24周时进行严格的统计学分析，主要看HbF反应率达到3%或更高，还会按层次顺序查看年化VOC、首次VOC时间等次要和探索性生物标志物；最终分析在52周时进行，主要关注年化VOC [36][37] - β - 地中海贫血试验的主要分析在2022年上半年对60名输血依赖型患者和部分非输血依赖型患者在24周时进行，最终分析在2022年下半年9个月（36周）时进行 [37] 问题5: 关于计划进行的SAD MD研究 - 开启IIb期研究的高剂量组后，认为高剂量的安全信号表明耐受性良好，开展SAD MD研究是为了继续探索超过400毫克的更高剂量，是否实施更高剂量将取决于该研究的数据 [39]

IMR - 687临床试验进展 - 公司正在进行IMR - 687的两项2b期临床试验，Ardent试验约99名成年SCD患者参与，Forte试验约60名输血依赖和60名非输血依赖的β - 地中海贫血患者参与[99] - 公司预计2021年下半年完成Ardent和Forte 2b期临床试验的中期分析并报告中期数据，2022年上半年报告主要分析数据，2022年下半年报告最终分析数据[99] - 公司正在进行IMR - 687在SCD的开放标签扩展（OLE）临床试验，预计2021年年中患者开始按修订方案增加剂量[100] - 公司预计2021年上半年启动IMR - 687的单次递增剂量（SAD）和多剂量临床试验，评估高达每日800毫克的剂量[101] - 公司预计2022年启动IMR - 687在SCD的儿科临床项目[102] 财务数据关键指标变化 - 2021年3月31日和2020年12月31日，公司现金、现金等价物和投资分别为7560万美元和8820万美元，现有资金预计可支持运营至2022年年中[112] - 2021年和2020年第一季度，公司运营亏损分别为1030万美元和740万美元，截至2021年3月31日，累计亏损约1.064亿美元[108] - 2021年第一季度研发费用为711.5万美元，较2020年同期的579.3万美元增加约130万美元[124][131][133] - 2021年第一季度管理费用为316.5万美元，较2020年同期的155.9万美元增加约160万美元[131][134] - 2021年第一季度其他收入净额约为2.3万美元，2020年同期为13.7万美元[131] - 2021年第一季度净亏损为1025.7万美元，2020年同期为721.5万美元[131] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和投资为7560万美元[137] - 2021年第一季度经营活动使用的净现金为1302万美元，2020年同期为952.7万美元[138][139] - 2021年第一季度投资活动提供的净现金为1830.3万美元，2020年同期为475.7万美元[138][140] - 2021年第一季度融资活动提供的净现金为46万美元，2020年同期为8655.6万美元[138][141] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和投资为7560万美元[156] 融资与资金安排 - 2021年4月1日，公司向SEC提交了总额高达2亿美元的证券货架注册声明，同时与销售代理达成协议，可不时发售至多7500万美元的普通股[107] - 2020年2月，公司出售1562994股B系列优先股，获得1710万美元毛收入；3月完成普通股首次公开募股，发行470万股，毛收入7520万美元；4月承销商行使期权购买70.5万股，毛收入1130万美元[136] - 基于当前运营计划，公司现有现金、现金等价物和投资预计可支持运营费用和资本支出至2022年年中[145] - 公司无法估计营运资金的确切金额，未来资金需求受多项因素影响，如新冠疫情、临床试验、产品商业化等[146] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，目前无信贷安排或承诺资本来源[147] 许可协议费用 - 公司与Lundbeck的许可协议中，已支付现金共计180万美元，未来需根据里程碑支付至多2350万美元，以及根据产品净销售额支付低至中个位数百分比的特许权使用费[117] 新冠疫情对临床试验的影响 - 新冠疫情导致公司临床试验运营中断，包括患者访视缺失、延迟，试验点启动和入组延迟以及监管申报审查延迟等[115] 会计政策与公司身份 - 截至2021年3月31日的三个月，除采用ASC 842租赁准则外，关键会计政策无重大变化[150] - 公司是“新兴成长公司”，可延迟采用新的或修订的会计准则[152] - 作为新兴成长公司，公司可享受某些豁免和减少报告要求[153] - 公司将保持新兴成长公司身份至最早满足的条件，如2025年12月31日、年总收入达10.7亿美元等[154] 市场风险 - 公司主要市场风险是利率敏感性，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[156] - 公司目前无重大外汇汇率市场风险，但未来运营可能受汇率波动影响[157] 资产负债表外安排 - 公司在报告期内及目前无适用SEC规则定义的资产负债表外安排[149]

财务数据和关键指标变化 - 2020年研发费用为3220万美元，2019年为1900万美元，增长主要与临床材料的开发和制造、临床研究、临床试验监督、IMR - 687开发的研究人员费用以及人员相关和其他研发运营成本增加有关 [31] - 2020年一般及行政费用为950万美元，2019年为510万美元，增长主要是由于作为上市公司运营导致人员相关和其他一般及行政成本增加 [32] - 2020年归属于普通股股东的净亏损为4920万美元，即每股3.53美元，2019年净亏损为2350万美元，即每股33.40美元 [32] - 2020年末公司现金、现金等价物和投资为8820万美元，预计足以支持公司计划运营至2022年年中 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 镰状细胞病项目 - 完成IMR - 687镰状细胞病IIa期临床试验，并于1月报告了该试验的 topline 结果，正在对部分IIa期患者进行开放标签扩展（OLE）临床试验，2020年6月OLE试验入组2名患者，年底增至24名 [9] - 截至2020年12月31日，约12名患者有至少4个月治疗的可评估PD生物标志物数据，治疗中断亚组和直接转组患者治疗4个月后HbF和F细胞均有绝对增加，治疗中断亚组HbF平均绝对增加1.7%，F细胞平均绝对增加5.9%；直接转组HbF平均绝对增加2.3%，F细胞平均绝对增加10.2%，两组总Hb变化极小 [17][18] - Ardent IIb期临床试验预计招募约99名镰状细胞病患者，目前有22个活跃临床中心，计划在2021年下半年报告中期数据，数据监测委员会预计本月决定是否开放最高400毫克剂量组 [25][26] β - 地中海贫血项目 - Forte IIb期临床试验预计评估约60名输血依赖患者和约60名非输血患者，目前有36个活跃临床中心，独立数据监测委员会已开放最高400毫克剂量组，已招募了几名患者，计划在2021年下半年报告中期数据 [27][28] 儿科项目 - 计划在2021年上半年启动IMR - 687镰状细胞病儿科临床项目，进行一项针对12至17岁青少年的I/II期临床试验，包括单剂量递增阶段和36周多剂量扩展阶段 [28] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 持续推进IMR - 687在镰状细胞病和β - 地中海贫血项目的临床试验，期望在2021年获得重要临床数据 [8][11] - 扩大组织规模，招聘关键人员，加强临床、监管、质量和技术运营等关键开发领域的力量 [6][7] - 拓展IMR - 687的潜在应用，完成了射血分数保留的心力衰竭模型的临床前研究，并正在制定II期临床试验方案 [10] - 扩大宣传和患者社区工作，计划在2021年继续扩展Real Impact Grants计划 [11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是富有成效的一年，公司在业务建设和实现关键目标方面取得进展，这一势头延续到2021年初，期待在镰状细胞病和β - 地中海贫血项目有大量数据读出 [5] - 认为组织建设和临床试验执行将在2021年带来重要临床数据 [11] 其他重要信息 - 2020年3月公司首次公开募股，筹集了8650万美元的总收益 [5] - 2020年12月与FDA举行了C类会议，FDA对计划中的镰状细胞病儿科研究的整体临床试验设计表示认同，并表示该研究可与成人研究数据一起提交新药申请（NDA） [10][29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 两名病例患者在IIb期试验中是否典型，其剂量是否代表IIb期情况，以及IIb期试验的入组进度等情况 - 两名患者若放入IIb期试验，体重决定他们会处于较高剂量范围，预计在300毫克左右，IIb期会更密切监测患者以获取更多数据 [34][35] - IIb期试验采取在多个国家和大量站点开展的策略，在疫情不严重地区如以色列入组增加，在疫情严重地区如意大利有延迟，英国即将开放，公司已做好准备 [36][37] 问题2: OLE试验数据中12名患者有多少接受背景羟基脲（HU）治疗，以及单独使用687与在HU背景上使用687在HbF和F细胞增加方面是否有趋势 - 24名入组患者中22名正在进行试验，接受HU和未接受HU的患者分别为7名和17名，尚未分析接受HU背景治疗的患者是否受益更多，计划在未来医学会议中监测和比较 [38] 问题3: 若OLE试验获得剂量递增批准，何时能看到包含更高剂量的更新数据，是否在IIb期试验中期数据之前 - 若获得批准将立即修改方案，考虑到大部分患者在英国以及方案实施时间，预计年底能看到OLE患者更高剂量的数据，与Ardent IIb期试验计划的中期分析时间相近 [39] 问题4: IIa期试验因COVID在安慰剂组有错过访视的情况，IIb期试验在功效假设中如何考虑COVID影响以及错过访视情况 - IIb期试验采取不同方法避免IIa期遇到的问题，在全球多地设置多达50个站点，让开放且有患者的站点接收患者，并采取额外预防措施，如安排家庭健康访视、当地实验室分析和仔细跟踪患者，认为不会像IIa期那样出现错过访视的情况 [40][41] 问题5: 今天报告的12名OLE患者中有多少能达到HbF 3%的阈值 - 公司将在公司资料中提供所有患者的详细数据图，有一些患者达到了该阈值 [42] 问题6: 根据IIa期和OLE期数据以及已知的红细胞更新情况，为何有信心认为Ardent试验6个月的观察期足以看到IMR - 687对HbF和F细胞的影响 - OLE患者在200毫克剂量下，治疗中断患者和持续治疗患者在第4个月HbF增加近2%，从PK/PD建模和暴露反应数据来看，更高剂量的IMR - 687会带来更多益处 [43] - IIb期试验患者起始剂量比IIa期高，且6个月内保持相同剂量，同时高剂量下IMR - 687的谷浓度能抑制PDE9降解机制24小时，结合剂量增加、时间和研究的多个终点，有信心达到试验终点 [44][45]