临床试验开展情况 - 公司开展三项涉及127名复发性HGG患者的1期剂量递增临床试验，探索Toca 511三种给药方式[15] - 公司开展Toca 511 & Toca FC治疗复发性HGG的3期临床试验，预计入组380人，原2/3期试验的187名患者纳入其中；对照组中位总生存期假设为9.8个月，Toca 511 & Toca FC组为14.3个月；257个事件将使试验有85%的把握检测到风险比为0.685[27] - 公司与NRG Oncology合作开展的Toca 511 & Toca FC治疗新诊断胶质母细胞瘤的2/3期研究（NRG - BN006）预计2019年底开始[18][27] - 2016年7月公司启动Toca 511 & Toca FC静脉治疗晚期癌症的1b期临床试验，报告了良好安全性和耐受性[17][27] - Toca 5试验计划招募380名患者，已于2018年9月完成入组，计划在总事件的50%和75%时进行中期分析，独立数据监测委员会已完成50%事件的审查并建议试验按计划继续[44] - 公司计划在2019年推进Toca 511 & Toca FC在新诊断HGG患者中的临床开发，拟议的2/3期试验（NRG - BN006）预计年底开始[47] - 公司进行的1b期实体瘤临床试验显示Toca 511 & Toca FC方案安全性和耐受性良好，观察到免疫调节现象，数据将为未来开发计划提供参考[46] 临床试验结果数据 - 截至2017年12月最终分析，56名递增剂量切除注射1期试验患者中，53名疗效可评估患者里6人有持久完全缓解；23名符合3期临床试验入组标准患者中，5人（21.7%）有持久完全缓解[16][30] - 23名符合3期临床试验入组标准患者中，中位随访37.4个月后未达到中位缓解持续时间；5人病情稳定，临床获益率达43.5%（10/23）；2年和3年地标总生存率分别为34.8%和26.1%[30] - 高剂量队列中，所有患者N=53，总体缓解率中CR占11.3%（6例）；符合入组标准子集N=23，CR占21.7%（5例）[32] - 与洛莫司汀临床试验相比，Toca 511 & Toca FC总体缓解率为21.7%，高于洛莫司汀的4.3%；反应持续时间中位数>37.4个月（未达到），远长于洛莫司汀的约6.2个月；中位生存期为14.4个月，长于洛莫司汀的7.1个月[35] - 约15%的HGG患者有IDH1突变，截至2017年12月，3例首次复发时已知有IDH1突变的患者有CR，且均存活，存活期12.2至35.3个月[40] - 127例接受Toca 511治疗的患者中，治疗相关不良事件报告率为57.5%；3/4级治疗相关不良事件报告率为8.7%；3/4级治疗相关严重不良事件报告率为6.3%；3/4级治疗相关严重不良事件中血管源性脑水肿报告率为1.6%[41] 产品监管认定情况 - 2017年2月FDA授予Toca 511 & Toca FC治疗复发性HGG的突破性疗法认定；6月EMA授予Toca 511治疗HGG的PRIME认定；FDA还授予Toca 511 & Toca FC治疗复发性HGG的快速通道认定及治疗恶性胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤的孤儿药认定[14] - Toca 511 & Toca FC获FDA快速通道认定用于治疗复发性高级别神经胶质瘤（HGG）以改善患者总生存期[115] - Toca 511 & Toca FC基于127例复发性脑癌患者的3项1期递增剂量临床试验数据获FDA突破性疗法认定用于治疗复发性HGG[118] - 欧洲药品管理局（EMA）授予Toca 511 & Toca FC PRIME认定用于治疗HGG患者[121] - 氟胞嘧啶和vocimagene amiretrorepvec被EMA孤儿药产品委员会指定为用于治疗神经胶质瘤的孤儿药产品，获批后有10年市场排他权[113] - 公司的Toca 511 & Toca FC获得了治疗恶性胶质瘤和GBM的孤儿药指定[104] 合作与许可协议情况 - 2018年4月公司与ApolloBio达成许可协议，授予其在大中华区开发和商业化Toca 511 & Toca FC的独家许可[27] - 2018年4月公司与ApolloBio签订许可协议，7月生效，授予其在大中华区开发和商业化Toca 511 & Toca FC的独家许可，公司已获得净收益1520万美元，还可能获得最高1.11亿美元里程碑付款及低两位数分层特许权使用费[55][56][57] - 2011年11月公司与西门子签订实验室服务和许可协议，2015年6月修订，西门子支付初始预付款50万美元，产品首次商业销售后，西门子将按10 - 20%范围支付特许权使用费，公司将按低个位数百分比范围向西门子支付特许权使用费[59][60] - 2007年10月与USC签订许可协议，支付低六位数美元初始许可费，发行占协议签订前向六位创始人发行普通股数量低个位数百分比的普通股，产品净销售和子许可收入需支付低个位数百分比特许权使用费，产品净销售达中七位数美元时，最低年度特许权使用费为低六位数美元[64][65] - 2018年4月与ApolloBio签订许可协议，授予其在大中华地区开发和商业化Toca 511 & Toca FC的独家许可[73] 临床试验审查与分析计划 - 公司3期临床试验的独立数据监测委员会完成50%事件审查，建议试验按计划继续进行；计划2019年第二季度完成75%事件的第二次中期分析，第四季度完成100%事件的最终分析[27] 公司发展策略 - 公司专注开发和商业化一流癌症选择性免疫疗法，策略包括推进Toca 511 & Toca FC临床开发和监管审批、扩大其治疗用途、在美国商业化、寻求战略合作伙伴及利用RRV平台开发新产品[27][28] 产品生产情况 - 公司目前依靠第三方合同制造组织（CMOs）生产Toca 511和Toca FC，依靠合同测试组织（CTOs）进行产品放行检测，认为现有制造能力可满足试验和商业需求，暂无自建制造能力计划[50][51][52][53] 产品商业化相关情况 - 预计美国约60家脑癌中心治疗大部分高级别胶质瘤患者，专业小型医学销售团队和医学科学联络人足以支持产品商业化[72] - 若Toca 511 & Toca FC获生物制品许可申请批准，在美国有12年市场独占期，在欧洲有10年市场独占期[77] 专利情况 - 截至2018年12月31日，拥有美国已授权专利14项（8项归属公司，6项独家许可），外国已授权专利81项（62项归属公司，19项独家许可），美国专利申请12项，外国专利申请64项，已授权专利预计覆盖技术平台和候选产品至约2030年[78] 协议终止情况 - 与西门子的协议中，一方重大违约且45天未补救、一方申请破产等情况，另一方有权书面通知终止协议；西门子可提前90天书面通知因任何原因终止协议[61] - 与USC的协议中，一方重大违约且45天未补救，另一方有权书面通知终止协议；公司可无理由提前45天书面通知终止协议；USC在特定破产等情况下可通知终止协议，非自愿程序120天未驳回时生效[66] 产品监管审批流程 - 公司最先进候选产品Toca 511 & Toca FC作为组合产品受美国FDA监管，预计通过单一生物制品许可申请获批，不预计Toca FC需单独营销授权[86] - 组合产品临床测试前需向FDA提交研究性新药申请，营销前需获FDA批准，监管审批和合规需耗费大量时间和资金[87] - 美国生物产品上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND申请、进行人体临床试验、提交BLA申请等步骤[91] - IND申请提交后30天自动生效，除非FDA在此期间下达临床搁置指令[94] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期临床试验，FDA建议对基因疗法相关产品随访长达15年，包括至少5年的年度检查和10年的年度询问[97][98] - 严重不良事件的IND安全报告需在确定信息符合快速报告条件后15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在首次收到信息后7个日历日内通知FDA[99] - 完成临床试验后需获得FDA的BLA批准才能商业销售产品，BLA申请需包含产品开发、试验等多方面信息，PREA要求BLA包含儿科人群数据，但孤儿药指定产品可能除外[102] - BLA申请需缴纳用户费用，FDA每年调整费用，特定情况下可减免，孤儿药指定产品的BLA申请除非包含非孤儿适应症否则不收取费用[105] - FDA在收到BLA申请60天内审查是否完整，接受申请后进行深入审查，可能参考咨询委员会建议，还会确定是否需要REMS[106] - PDUFA目标是在60天提交日期后的10个月内审查90%的原始标准BLA，6个月内审查90%的原始优先BLA，重大修订可能延长审查期3个月[110] - 优先审评指定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标是自提交申请起6个月（完整提交后8个月）完成审评，而标准审评为10个月（完整提交后12个月）[123] 孤儿药相关情况 - 孤儿药指治疗美国少于200,000人受影响疾病或开发成本无法通过销售收回的药物，公司已获Toca 511 & Toca FC特定适应症的孤儿药指定，但不缩短审批时间[112] - 孤儿药指定与中小企业指定结合可全额免除科学建议/方案协助费用，还免除营销授权申请费用[113] 合规与制裁情况 - 维持产品获批后合规需投入大量时间和财务资源，违反法规可能面临多种制裁和不利影响[124][127] 法规政策影响 - 联邦反回扣法禁止个人和实体为诱导购买等行为提供或接受报酬，意图标准被《平价医疗法案》修改得更严格[137] - 《平价医疗法案》规定违反联邦反回扣法的索赔构成虚假或欺诈性索赔[137] - 《平价医疗法案》下的联邦医师支付阳光法案要求特定制造商向CMS报告向医生和教学医院的付款等信息[143] - 药品产品的覆盖和报销过程复杂，第三方支付方的决策不确定，报销可能不足[147][149] - 《平价医疗法案》规定对特定品牌处方药和生物制剂制造商征收年费，提高了医疗补助药品回扣计划的最低回扣比例，品牌药为23.1%，仿制药为13%，创新药回扣总额上限为平均制造商价格的100%[153] - 《平价医疗法案》要求制造商在医疗保险D部分覆盖缺口期间为适用品牌药提供70%的销售点折扣[153] - 2017年《减税与就业法案》于2019年1月1日起废除《平价医疗法案》的“个人强制保险”税[156] - 2018年《两党预算法案》于2019年1月1日起关闭大多数医疗保险D部分药品计划的覆盖缺口[156] - 2011年《预算控制法案》触发政府项目自动削减，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，该措施将持续到2027年[157] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减了医疗保险向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年[157] - 美国政府加强对药品定价的审查，特朗普政府2019财年预算提案包含产品价格控制措施，HHS已开始征求部分措施的反馈并实施其他措施[158] - 州立法机构越来越多地通过立法和实施法规来控制药品和生物制品定价，包括价格或患者报销限制、折扣等[160] - 公司预计《平价医疗法案》和其他立法改革将对获批产品价格造成下行压力，可能损害业务[161] 公司人员情况 - 截至2018年12月31日，公司有79名全职员工，其中63人从事研发活动，16人从事财务和综合管理活动[168] 公司财务情况 - 公司自2007年成立以来持续亏损，2016 - 2018年净亏损分别为3350万美元、3890万美元和4900万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.159亿美元[176] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为9610万美元，预计现有资金至少可支持未来12个月的运营[180] - 2018年11月，公司与花旗集团签订股权分配协议，可通过花旗集团出售和发行总发行价高达3000万美元的普通股[180] 公司性质情况 - 公司作为新兴成长型公司，将持续至最早满足四个条件之一，包括年总收入达10亿美元、被视为大型加速申报公司（非关联方持有的流通股证券至少7亿美元）、三年内发行超过10亿美元的非可转换债务或2022年12月31日[174] 公司面临挑战与风险 - 公司开发基因疗法产品成本高昂，预计研发费用将继续增加，需大量额外融资以实现目标，但融资可能面临挑战[179][180] - 公司无法预测费用增加的时间和金额，也不确定能否实现或维持盈利，若无法盈利会影响公司价值和运营[186] - 基因疗法产品候选基于新技术，难以预测开发时间和成本，未来开发问题可能导致延迟或成本增加[187] - 监管机构对产品候选的临床试验要求和审批标准差异大，基因疗法审批流程可能更昂贵、耗时更久[188] - 监管要求经常变化，新的监管审查委员会和指南可能延长审批流程、增加开发成本[190] - 公司依赖第三方进行产品候选的分发、制造和测试，若第三方未履行职责，可能无法获得监管批准[192] - 公司尚未确保商业数量的病毒载体制造能力，可能无法与制造商达成合理协议[193] - 公司的成功很大程度上取决于领先产品候选Toca 511 & Toca FC的开发和审批，若遇到问题会影响其他产品候选[200] - FDA监管审批流程漫长且不可预测，公司可能无法获得产品候选的监管批准[201] - 公司临床开发可能因多种因素出现延迟，包括资金、与各方达成共识、监管审批等[202] - 临床试验可能无法证明产品候选的安全性和有效性，产品候选可能有不良副作用，导致审批和商业化受阻[206] - 临床试验的中期、初步等数据可能与最终数据有重大差异，不利变化会损害公司业务前景[207] - 接受Toca 511 & Toca FC治疗的患者可能死亡或出现中风等重大临床事件[207] - 正在进行的Toca 511 & Toca FC 3期临床试验设计部分基于已发表试验的生存数据，患者预后可能更好[208] - 逆转录病毒复制载体（RRV）产品候选药物可能扩散到健康组织产生未知副作用，或无法有效发挥作用[210] - 公司产品候选药物治疗的癌症可能对病毒感染或Toca FC产生的5 - FU产生耐药性[210] - 临床试验结果不确定、有安全问题或不良事件时，公司可能面临获批延迟等多种情况[211] - 第三方基因治疗临床试验中，部分患者出现严重不良事件，若公司载体有类似情况，可能需暂停或延迟临床开发[212] - 现有基因治疗安全性和有效性数据有限