财务数据和关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损350万美元，合每股0.17美元，2018年同期净亏损250万美元，合每股0.17美元 [19] - 2019年第一季度研发费用330万美元，2018年第一季度为190万美元，增长主要与Aramchol的制造成本有关 [19] - 2019年第一季度一般及行政费用80万美元，2018年同期为90万美元，减少源于专业服务费用降低 [20] - 截至2019年3月31日的三个月，财务收入50万美元，2018年同期为10万美元，增长归因于金融工具的利息收入 [21] - 截至2019年3月31日，现金余额（包括现金、现金等价物、短期存款和有价证券）为8660万美元，2018年12月31日为9020万美元 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 无 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司完成与FDA的2期结束会议，就关键注册研究ARMOR的3/4期开发和注册计划的关键方面达成总体协议，计划本季度向FDA提交研究方案，预计2019年第三季度开始研究 [7][8] - ARMOR研究将评估Aramchol在约2000名患者中的安全性和有效性，采用每日两次300毫克的剂量与安慰剂进行2:1随机对照，研究设计分两部分，第一部分1200名受试者接受治疗52周直至第二次活检，第二部分受试者继续相同治疗直至研究完成以确认临床疗效 [10][11] - 研究旨在满足两个基于组织学的替代关键终点，满足其中一个终点预计足以使第一部分成功，若结果积极，计划根据加速有条件批准的监管规定提交上市授权申请 [12] - 计划在ARMOR研究中使用每日两次300毫克的剂量，认为增加的暴露量有可能带来比ARREST研究中更高的疗效 [13] - 计划患者群体与ARREST研究调查的群体特征一致，即糖尿病或糖尿病前期、超重或肥胖，但仅限于S2和S3纤维化阶段 [14] - ARMOR研究设计为在美国、欧洲、拉丁美洲和亚洲进行的全球研究，保持全球分布不仅对研究总成本有直接影响，还能确保遵循成功的2b期ARREST研究的相同设计，预计不同国家的多样性将有助于在各洲更快注册 [15] - 从运营角度，打算将招募人员数量保持在150人左右，以确保研究的有效随机化和运营，集中精力完成所有新区域的准备工作，期待在研究开始后18个月内快速启动并完成随机化，计划在2022年第四季度报告研究第一部分的结果 [16][17] - 公司将组合研究列为优先事项，第一步是确定目标，第二步是让科学人员进行体外或体内短期研究以支持组合研究的启动，但这将在ARMOR研究按计划进行且临床部门有空余精力时开展 [28][30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 无 其他重要信息 无 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何决定在Aramchol中期研究中招募1200名患者，NASH缓解的完整定义是什么，主要终点的显著性水平或alpha值是多少 - 招募1200名患者是为了使研究更稳健，满足两个终点，NASH缓解将使用FDA指南推荐的定义 [25] 问题2: 3期研究到初始中期分析的总成本有无更新 - 估计预算与之前预测一致，约为6500万美元，该预算预计足以支持约1800名患者的研究 [26] 问题3: 在中期分析结果公布前有无进行额外组合研究的近期计划 - 组合研究是公司的优先事项之一，目前正在确定目标并进行体外或体内短期研究，但要在ARMOR研究按计划进行后才会全面开展 [28][30] 问题4: 美国与美国以外地区NASH试验的每位患者成本分别是多少，3期研究在美国和美国以外地区启动的时间线如何，哪些国家更容易开展试验 - 美国每位患者的直接成本在25000 - 50000美元之间，欧洲约为12000 - 15000美元，拉丁美洲低于10000美元；预计美国的研究站点将首先开放，研究将在20个国家和5个大洲进行，根据各国监管批准情况依次启动，计划在18个月内完成随机化 [35][37][38] 问题5: 在2期结束会议中，关于安全性的关键考虑因素有哪些，3期研究中为数据安全监测委员会在高剂量出现信号时采取行动做了哪些准备 - 剂量分割可降低最大浓度（Cmax）、提高最小浓度（Cmin），从而减少副作用；Aramchol在之前研究中的安全性良好，且有每日两次与每日一次给药的类似安全性研究，增强了信心；3/4期研究将通过不同的研究访视、数据安全监测委员会（DSMB）和裁决委员会进行广泛监测 [44][45][46] 问题6: 3期研究的站点数量至少是之前研究的一半，如何控制每个站点的患者数量，如何应对不同地区患者生活方式管理的异质性 - 选择参与研究的站点是为了确保有足够的患者招募量，有利于研究的开展、站点培训和患者留存；通过保持研究人群的同质性（糖尿病前期、超重或肥胖患者）以及借鉴ARREST研究在不同地区的良好经验来控制地区差异 [49][50][51] 问题7: 对于F1患者，从生命周期管理角度有何评论 - F3研究是根据FDA的要求设计的，FDA关注的患者群体是F2、F3，F1患者在一些研究中作为NASH探索性组招募，公司目前决定不纳入，但可能会根据监管指标改变 [53] 问题8: ARMOR研究第一部分在2022年第四季度顶线数据公布前是否会有中期疗效或安全性分析 - 研究不进行中期分析 [57] 问题9: 是否会有中期安全性审查，是否会发布相关新闻稿 - 此类研究通常会定期进行安全性审查，并会发布累积数据的报告 [59] 问题10: ARMOR研究第二部分是否包括另外52周的治疗，患者是否有机会交叉到另一个治疗组 - 研究第二部分即4期，是监管机构要求的临床获益研究，约3000名患者按随机分组继续接受相同治疗，直至观察到特定数量的临床事件，不是第二轮随机化，也不是52周的研究，是基于临床终点的研究 [60] 问题11: 整个ARMOR项目到顶线数据公布预计花费多少 - 第一次数据公布是在52周的组织学部分之后，整个研究预计约1.1亿美元，第一部分预算为6500万美元 [61]

财务数据和关键指标变化 - 2018年第四季度和全年净亏损分别为370万美元和990万美元，2017年同期分别为360万美元和1230万美元 [16] - 2018年第四季度和全年每股亏损分别为0.18美元和0.54美元，2017年同期分别为0.27美元和0.98美元 [16] - 2018年全年收入为200万美元，2017年为110万美元，2018年收入包含与Samil Pharm许可协议的150万美元里程碑付款 [17] - 2018年第四季度和全年研发费用分别为270万美元和830万美元，2017年同期分别为220万美元和970万美元 [17] - 2018年第四季度和全年一般及行政费用分别为150万美元和440万美元，2017年同期分别为170万美元和380万美元 [18] - 2018年第四季度和全年净财务收入分别为150 - 50万美元和90万美元，2017年同期分别为1万美元和10万美元 [18] - 截至2018年12月31日，现金余额（包括现金、现金等价物、短期存款和可交易债务证券）为9020万美元 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 - 在已完成的2b期ARREST研究中观察到剂量反应模式，600毫克Aramchol比400毫克疗效更高，血浆水平仅升高20% [9][10] - 单剂600毫克Aramchol拆分为每日两次300毫克后，血浆水平平均增加53%，且两种给药方案安全性相似、耐受性良好 [10][11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 准备启动3/4期ARMOR研究，计划在即将到来的2b期结束会议上与FDA讨论新发现 [13] - 继续进行机制研究，以强化Aramchol针对代谢改变和纤维化的独特作用机制，并研究其对肝脏葡萄糖代谢的作用机制 [14] - 基于新的PK数据、PK发现和ARREST数据，公司最近提交了一组治疗肝纤维化以及Aramchol联合疗法的新专利申请 [12] - 考虑在青少年或儿童NASH领域开展临床项目，预计在2b期结束会议60天后向FDA提交儿科计划 [30][31] - 希望在某些地理区域成为首个NASH治疗药物，正在考虑亚洲（特别是中国）、中东和拉丁美洲等地区的地理许可协议 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为血浆水平进一步提高53%非常令人鼓舞，意味着在NASH缓解和纤维化改善方面有显著更高疗效的潜力 [12] - 公司对即将与FDA的会议感到准备充分，希望获得FDA对建议的认可和对所有问题的解答 [28] - 公司有足够资金进行3期研究，该研究预计花费6000万美元，后续部分将取决于研究结果 [44][45] 其他重要信息 - 新的临床前研究关于Aramchol调节肝脏葡萄糖代谢机制的数据已被接受在2019年4月维也纳的欧洲肝脏会议EASL上展示 [14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Split Dose Study协议和数据中53%的暴露增加是指什么，稳态下Cmax和Cmin如何比较 - 首席科学官Liat Hayardeny表示AUC上调了53%，通常拆分剂量会降低Cmax，但该化合物半衰期为72小时，较难看出，且Cmin有所增加 [24] 问题2: 研究中是否观察了PD生物标志物，如ALT或其他肝功能测试 - Liat Hayardeny称这是健康志愿者研究，所有志愿者接受两种方案，未观察到安全信号 [25] 问题3: 即将与FDA的会议，除了新的给药数据，是否还有其他关于试验设计、统计分析计划等值得提及的反馈 - Liat Hayardeny表示没有特殊问题，新暴露数据下临床前毒理学仍有良好且持续的安全边际，预计不会有问题，公司将带着准备好的方案参加会议，希望获得FDA认可 [27][28] 问题4: 是否计划在青少年或儿童NASH领域开展临床项目，该市场与成人NASH市场有何关键差异及潜在上市途径 - 首席执行官Allen Baharaff称相关讨论仍在进行中，已确定主要研究者，初始研究将是双中心研究，首要任务是按时启动ARMOR研究，预计在2b期结束会议60天后向FDA提交儿科计划并讨论青少年研究设计，有协议后会及时报告 [30][31] 问题5: 会向FDA提议2期试验采用两种剂量还是一种，采用一种剂量的利弊 - Allen Baharaff表示将与FDA讨论所有可能的方案，采用每日两次给药是与关键意见领袖、科学顾问委员会和董事会科学委员会共同审慎考虑的结果，公司对会议讨论所有可能的应急情况做好了准备 [36] 问题6: 600毫克拆分剂量的毒理学研究情况，以及对人体剂量拆分安全性参数的看法 - Liat Hayardeny称Aramchol半衰期为72小时，有九个月的毒理学研究覆盖新的更高暴露，安全边际大于20倍（FDA要求至少10倍），临床方面ARREST研究安全性良好，仅可能有轻微的[不明症状]发生率增加，但差异较小，不被视为增加总体暴露的障碍 [37][38][39] 问题7: 300毫克每日两次剂量在2期结束会议上的情况，如果FDA要求更多数据，会延迟3期还是采用600毫克进入关键试验 - Liat Hayardeny表示将与FDA讨论所有情况，无论何种情况都会保持3期研究的时间表和预算 [42] 问题8: 9000万美元现金余额是否足够支持到3期试验结束，以及在3期试验前对合作方面的考虑 - Allen Baharaff称3期研究预计花费6000万美元，目前资金充足，后续部分取决于研究结果；公司希望在某些地理区域成为首个NASH治疗药物，正在考虑亚洲（特别是中国）、中东和拉丁美洲等地区的地理许可协议 [44][45][46] 问题9: 是否计划召开会议展示PK数据细节，600毫克和300毫克每日两次剂量从Cmax到Cmin所需时间 - Allen Baharaff表示目前不打算展示数据，想先与FDA讨论，另一项基于拆分剂量的药物相互作用研究Aramchol 016结果即将公布，会根据发布策略决定何时何地发布数据；Liat Hayardeny称该化合物半衰期长，达到稳态至少需要七天，稳态后由于半衰期长，Cmax和Cmin差异不大 [50][51] 问题10: 6000万美元是否足够到中期数据读出或结果试验结束 - Allen Baharaff称计算时考虑了中期情况，研究将继续招募患者，包括4期研究的额外一年运营和招募，会继续研究并报告结果后再做决定 [52] 问题11: 3期设计是52周试验还是72周，以REGENERATE试验作为3期时间假设是否合理 - Allen Baharaff表示计划进行52周试验，2b期研究中52周的NASH缓解和纤维化数据表现良好，将与其他正在进行的数据研究进行比较 [53] 问题12: 是否会考虑在研究中同时设置每日一次和每日两次给药的单独组，是否可行 - Liat Hayardeny表示将与监管机构讨论所有情况，制定了一些应急计划，在与监管机构讨论前不便透露 [60] 问题13: 与FDA的2期结束会议除了研究本身和儿科研究，还会讨论整体项目的哪些其他组成部分 - Allen Baharaff表示在会议前不宜向公众披露策略或潜在要点，与FDA达成协议后会尽快报告；Liat Hayardeny解释研究设计是3/4期研究，3期有组织学终点，4期是基于临床结果的研究，儿科研究通常在2期结束会议60天后讨论 [62][63] 问题14: 提到的20倍安全边际相对于FDA要求的10倍安全边际具体指什么 - Liat Hayardeny称指的是长期毒理学，需将高剂量下的暴露与人体暴露进行比较，ICH指南要求至少10倍差异，公司新暴露下安全边际仍高于20倍，符合要求 [66][67] 问题15: 在进行拆分剂量研究前对暴露和反应曲线的了解，以及拆分剂量研究的预期 - Liat Hayardeny称该化合物属于四类化合物，溶解度和渗透性低，在药物开发中已知拆分灵活分子剂量可能会提高暴露；公司通过数学模型模拟，设定暴露增加至少40%才进行健康志愿者的全面PK研究，模型显示增加43%后进行了研究，结果已发布；还举例其他公司拆分剂量提高暴露的情况 [72][73][74] 问题16: 拆分剂量是否有助于提高患者依从性，正在进行的药物相互作用研究涉及哪些伴随药物 - Liat Hayardeny表示会考虑并强调患者依从性，研究人群已在服用多种药物，只要保持早晚服药说明，不会影响活动；正在进行的药物相互作用研究是与Sakkens进行，结果即将公布 [77][80] 问题17: 3期研究的效力假设，如安慰剂调整反应和纤维化方面的考虑 - Liat Hayardeny称ARREST研究提供了足够信息，同时参考了大量已发表数据，在为ARMOR研究设定NASH缓解且纤维化不恶化、纤维化改善且NASH不恶化两个终点的效力时考虑了这些数据 [82] 问题18: 典型的3/4期关键试验方案与标准3期方案有何不同 - Liat Hayardeny称FDA最近发布了指南，NASH领域的3/4期研究包括基于组织学的3期研究，有多种终点选择，公司旨在Aramchol上显示对两个终点的效果；研究继续进入4期，直到达到临床结果（如肝脏相关事件），4期是基于事件的研究，达到一定事件数量即结束研究，显示对临床终点有效果时可获得传统批准，3期研究后可能是加速有条件批准 [89][90] 问题19: Aramchol进入3期且数据还需数年，在此期间是否计划引入其他资产 - Allen Baharaff表示一直在寻找Aramchol的联合疗法，进行了大量临床前研究，但尚未确定具体资产；首要任务是按时启动ARMOR研究，之后会进一步评估并决定策略，有成功进展会及时报告 [91][92]

SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 20-F ¨ REGISTRATION STATEMENT PURSUANT TO SECTION 12(b) OR (g) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 OR þ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2018 ¨ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 OR ¨ SHELL COMPANY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Date of event requiring t ...