财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日的前三个月，公司现金及现金等价物为5350万欧元，而截至2021年12月31日为8390万欧元 [43] - 2022年10月，公司与欧洲投资银行达成最终协议，将约3070万欧元的未偿债务与公司预期的开发和商业化时间表重新调整 [44] - 截至2022年9月30日的现金及现金等价物，加上已执行的债务重组和现有股权额度，预计可为开发项目提供资金至2024年第一季度 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 头颈部癌症产品开发 - 全球3期试验于今年年初启动，是一项随机3期试验，将在全球招募500名患者，战略合作伙伴LianBio已开始在亚洲招募患者，美国也已启动临床站点，预计2022年第四季度初在美国招募第一名患者 [9][10] - 1100剂量递增研究已完成招募，并确定了推荐的2期剂量 [11] 其他实体瘤适应症 - 合作伙伴MD安德森在胰腺癌1期试验中继续取得良好进展，预计将达到推荐的2期剂量并进入扩展阶段 [49] - 食管癌1期试验预计明年将有首批科学成果公布，非小细胞肺癌1期试验稍后也将有首批结果 [49] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于在头颈部癌症患者中建立特许经营权，将产品推向市场并扩展到其他适应症 [7] - 公司已正式成立科学顾问委员会，邀请外科、放射肿瘤学、医学肿瘤学领域的世界知名专家，以帮助开发产品并推广至不同癌症适应症 [41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为1100研究第一阶段的数据信号非常强，有信心找到前进的道路，但在获得FDA对3期试验设计的反馈之前，难以确定执行试验所需的资金、终点和时间表 [52][53] - 公司通过采取可控行动，如确保高效运营和调整债务到期日，延长了资金使用期限，并将继续在业务发展和融资方面寻找机会 [55] 其他重要信息 - 公司将在SITC会议上展示1100临床试验的最新进展，以及NBTXR3的其他数据，包括两份临床前海报和产品从概念到应用于患者的完整故事 [12] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 鉴于1100研究结果，公司对该研究在吸引额外资金方面的价值是否更有信心，以及是否有其他措施确保度过2024年的NANORAY - 312试验 - 公司认为1100研究第一阶段的数据信号很强，有信心找到前进的道路，但在获得FDA对3期试验设计的反馈之前，难以确定执行试验所需的资金、终点和时间表，将在有更多信息时向市场反馈 [52][53][54] - 公司通过确保高效运营和调整债务到期日延长了资金使用期限，并将继续在业务发展和融资方面寻找机会 [55] 问题2: 免疫肿瘤学（IO）项目下一步针对抗PD - 1耐药的头颈部癌症患者，如何设计对照组，如何与FDA沟通 - 由于患者对PD - 1治疗无效，继续使用PD - 1治疗不太可能带来益处，因此需要考虑不同的对照组，可能是医生选择的任何有助于患者的治疗方案，具体正在与FDA讨论，提交方案后将获得最终反馈 [59][60]

财务数据和关键指标变化 - 2022年上半年运营成本从2021年同期的3110万欧元降至2720万欧元，研发费用增加约110万欧元，主要因全球3期研究启动；SG&A费用减少约50万欧元，因效率提高；与2021年PharmaEngine合同终止相关的运营收支减少近450万欧元 [28] - 2022年上半年归属于普通股股东的净亏损为2640万欧元，即每股1.76欧元，而2021年同期净亏损为3040万欧元 [29] - 公司采取成本控制措施，预计2022年SG&A费用实现两位数降低；二季度优先考虑支持后期开发项目的研发费用，缩减其他临床、临床前和制造费用及基础设施成本，目标是减少运营成本约1200 - 1500万欧元，使预期运营期增加近两个季度 [22] - 公司达成原则协议，重组与欧洲投资银行2018年贷款协议相关的3070万欧元未偿债务，预计协议将在未来几周内敲定，使2023年运营期增加一个季度 [23][24] - 2022年二季度公司获得与Kepler Cheuvreux的灵活股权融资额度，可保证公司获得资金，使运营期延长约一个季度 [25] - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为6300万欧元，上述举措预计支持公司临床开发项目至2024年第一季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 NANORAY - 312项目 - 2022年上半年启动患者入组，在合作伙伴LianBio支持下，已在13个国家激活约50个站点，近期在美国启动临床站点激活，目前在欧洲、美国和亚洲三个核心地区积极招募患者 [8][9][10] - 原计划在俄罗斯和乌克兰设站点，因战争已确定替代站点，预计不影响整体研究时间表，但早期入组曲线会有变化 [11] - 预计全球招募约4 - 6个月可提供数据，验证预期研究时间表，包括计划于2023年年中进行的设施分析和2024年下半年进行的中期和安全性分析 [13] Study 102项目 - 2022年上半年完成入组，为NBTXR3在头颈癌中的活性提供有价值信息，是公司选择头颈癌作为首个全球注册途径的关键驱动因素 [14] - 截至2022年2月，替代人群中位总生存期为17.9个月，可用患者人群中位生存期为23个月；修改研究方案，将随访时间缩短至至少12个月，仅影响74名入组患者中的4名，预计2023年年中报告最终数据集并降低试验费用 [15][16] 免疫治疗项目（Study 1100） - 探索性研究取得进展，为局部区域复发或复发性转移性头颈癌且对PD - 1治疗耐药的患者确定了注册计划 [17] - 已完成剂量递增阶段，确定所有患者队列的2期推荐剂量为肿瘤总体积的33%，将在剂量扩展阶段进一步评估；2022年上半年修改三个扩展队列，以在目标患者群体中进行更可靠的数据收集 [18] - 预计在第四季度医学大会上更新剂量递增阶段数据；今年早些时候与FDA展开讨论，计划于2023年第一季度提交潜在的3期试验方案供审查和评论 [19][20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于NBTXR3在癌症治疗中的开发，聚焦有局部事件、治疗耐药、复发和转移性癌症的未满足需求患者，目标是为患者提供治疗和生活质量改善，并为未来其他实体瘤适应症复制该模式 [7][8] - 目前公司主要专注于头颈癌领域，包括正在进行的全球3期试验和与免疫治疗联合的项目；与MD Anderson的合作有五个正在进行的试验，有机会以低成本推进项目 [40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2022年临床和运营进展感到兴奋，通过执行优先途径和管理资源，能够继续投资于产品线，为业务创造价值，推进为头颈癌患者提供创新和改善治疗结果的目标 [30][31] - NANORAY - 312仍是关键运营优先事项，期待未来几个月该研究取得关键进展；Study 1100继续验证免疫治疗联合策略，期待推进至第二个3期注册项目 [31][32] 问答环节所有提问和回答 问题1: 公司在延长现金跑道方面，随着Study 1100有更多结果，还有哪些杠杆可进一步延长现金跑道以覆盖关键试验？ - 公司已采取多项内外部举措，这些举措在2022年上半年财务数据中开始体现，下半年会更明显；公司会探索所有可能的选择，包括生物技术公司常用的方式；公司将参加与花旗的会议并进行更新，还期待在2023年初公布胰腺癌研究结果 [35][36] 问题2: 在SITC会议上能看到多少额外患者的数据，与之前分享的数据相比如何？ - 在SITC会议上，公司将展示已完成的1期剂量递增阶段结果，共有28名患者接受注射并可进行安全性和可行性评估，其中10名患者可进行疗效评估；目前已开始招募和扩展阶段，但现在展示扩展阶段数据还为时过早 [37] 问题3: 公司开发更多适应症的途径是什么，在头颈癌以外的适应症开展扩展队列或早期队列的机会如何？ - 目前公司专注于头颈癌领域，包括正在进行的3期试验和与免疫治疗联合的项目；与MD Anderson的合作有五个正在进行的试验，还有空间进行1期甚至潜在的2期随机试验，有机会以低成本推进项目；随着公司发展和数据公布，可能会有开发更多适应症的机会 [40][41] 问题4: NBTXR3是否可能在2025年上市，Study 1100扩展阶段的读出时间是什么时候？ - 公司未就上市时间进行沟通，如果NANORAY - 312中期分析的主要终点PFS为阳性，根据与FDA的先前讨论，公司可能有资格获得加速批准，假设2024年下半年进行中期读出，还需经过数据提交和FDA批准的常规时间；Study 1100扩展阶段已开始招募，包括三个队列，这是一项开放标签试验，公司会在有足够患者数量时进行更新，但尚未确定首次更新时间 [46][47] 问题5: 对于在花旗会议上获得的Study 1100数据，应牢记的基准是什么，有过免疫检查点抑制治疗史的患者和初治患者的反应率是否不同？ - 在1期剂量递增阶段，患者群体混杂，难以直接比较；可参考KEYNOTE - 048，该研究显示头颈癌早期接受PD - 1治疗的患者总体反应率约为16%，可作为初治患者的基线；文献显示，该人群PD - 1治疗失败后，无论接受何种治疗，反应率都相当低，约为5% - 7%；从更广泛角度看，初治患者和难治性患者基线不同，预计初治患者效果更好，但需等待数据验证 [52][53][54] 问题6: 关于NBTXR3免疫治疗联合试验向FDA提交注册途径的计划，能提供更多信息吗？潜在注册部分的患者群体是PD - 1耐药患者还是也包括PD - 1初治患者？ - 公司已完成剂量递增阶段，确定了2期推荐剂量，计划于2023年第一季度向FDA提交试验方案；目前目标是在对PD - 1耐药的患者中显示出显著差异，包括原发性或继发性耐药，在头颈癌转移或局部区域耐药的情况下；Study 1100试验扩展阶段的第一个队列有类似患者群体 [58][61][62] 问题7: 与MD Anderson合作的胰腺癌患者试验，到今年年底能获得什么价值的数据？ - 预计到今年年底，从1期试验中获得2期推荐剂量，如果数据积极，将进入试验的扩展阶段；MD Anderson将根据情况决定在医学大会上公布数据的时间，但目前尚未确定公布日期 [64] 问题8: 关于Study 312的入组进展如何，研究中预计最大的地区是美国、欧洲还是亚洲？计划中的免疫肿瘤学3期试验的终点是什么，是否会像Study 312一样关注PFS或反应率，是否会有对照组？ - Study 312进展良好，今年年初在欧洲开始注射患者，几周前在亚洲治疗了第一名患者，美国也已激活招募站点，目前开放站点超过50个；预计需要4 - 6个月的全面招募，以了解患者招募速度并完善中期和安全性读出时间；免疫肿瘤学3期试验预计以总体反应率为关键终点之一，同时关注总生存期；根据与FDA的讨论，总体反应率读出可用于加速批准；试验需要对照组，在头颈癌转移难治性情况下，寻找标准治疗作为对照较困难，公司会考虑更开放的对照组，而不仅仅是放疗加PD - 1 [71][72][74] 问题9: Study 1100即将公布的数据中，有一部分患者对检查点治疗重新敏感，纯抗PD - 1再治疗的患者情况如何，有相关数据吗？ - 很难找到PD - 1治疗失败后继续单独接受PD - 1治疗的患者数据；放疗加PD - 1对难治性或非难治性患者效果不佳；PD - 1耐药患者的治疗不固定，更多是姑息治疗，没有标准治疗 [78]

公司业务推进情况 - 2022年上半年公司聚焦推进NBTXR3单药及与抗PD - 1免疫检查点抑制剂联合用药的注册项目[26] - 关键3期研究NANORAY - 312在欧洲随机纳入首位患者，FDA授予NBTXR3快速通道资格[28] - 研究102完成入组，截至2022年2月，全治疗人群中位总生存期为17.9个月，可评估患者为23.0个月，预计2023年年中公布全研究人群至少随访一年的数据[28] - 公司预计2023年第一季度提交不可切除复发或转移性头颈部鳞状细胞癌潜在3期注册项目的方案[32] - 研究1100更新剂量递增阶段数据预计于2022年第四季度公布[32] - 与MD安德森合作的临床前研究显示，添加NBTXR3使小鼠生存率从0提高到50% [32] - 预计2022年底确定NBTXR3在胰腺癌中的2期推荐剂量[32] - 亚洲头颈部癌症1b/2期研究中，12例可评估的4期患者疾病控制率达100%，总缓解率为58.3% [32] - 亚洲直肠癌1b/2期研究中，31例不可切除疾病的可评估患者中96%可进行R0手术，疾病控制率达100%，总缓解率为35.5%，病理完全缓解率为20% [32] - 公司优先评估NBTXR3作为单一药物用于无法接受铂类化疗的老年、体弱局部晚期头颈癌患者，2022年第一季度在欧洲启动NANORAY - 312关键3期研究患者招募，预计2022年第四季度在美国启动招募，2023年年中进行无效性分析，2024年下半年进行中期疗效分析[45] - 公司免疫疗法项目评估放疗激活的NBTXR3与抗PD - 1免疫检查点抑制剂联合使用，预计2022年第四季度公布Study 1100剂量递增阶段的更新数据，2023年第一季度提交关键3期研究方案[46][47] - 公司与LianBio在亚太地区合作支持NANORAY - 312，LianBio承诺在Nanobiotix开展的四项额外注册研究中招募患者；与美国MD安德森癌症中心合作，预计2023年上半年获得初始数据[48] 公司成本控制举措 - 2022年5月公司实施多项举措降低运营成本，同时维持关键研究工作[30] 公司融资情况 - 2022年5月公司与Kepler Cheuvreux建立股权融资额度，后者承诺在24个月内承销最多520万股，发行价为发行前两个交易日成交量加权平均股价的较低值，最大折扣5.0%[33] - 公司历史上主要通过发行普通股、政府实体提供的贷款、有条件预付款和赠款等方式为运营和发展融资，如EIB的两笔贷款分别为1600万欧元和1400万欧元，Bpifrance的多笔融资等[55][59] - 股权融资额度（PACEO）安排下，Kepler Cheuvreux承诺在24个月内承销最多520万股，满足条件可延长公司运营期约一个季度[74] - 公司与欧洲投资银行达成债务重组原则协议，预计未来几周完成最终修订，12个月内债务服务义务将减少[74] - 2022年5月18日公司与Kepler Cheuvreux达成股权融资协议，后者承诺24个月内承销最多520万股，发行价有最多5.0%折扣[142][143] - 2022年5月，公司与Kepler Cheuvreux签订股权线协议，承诺在24个月内承销最多520万股[173] 公司财务数据关键指标变化 - 2022年上半年公司收入和其他收入为130万欧元，与2021年同期基本持平；运营成本为2720万欧元，低于2021年同期的3110万欧元；研发和销售、一般及行政费用占总运营费用的比重分别从2021年上半年的50%和33%增至2022年上半年的61%和35%[35][36] - 2022年上半年公司运营亏损2590万欧元，2021年同期亏损2980万欧元；财务亏损50万欧元，2021年同期亏损60万欧元；净亏损2640万欧元，2021年同期净亏损3040万欧元[41][42][43] - 2022年上半年公司运营活动使用的净现金流为1750万欧元，2021年同期为1510万欧元；投资活动净现金流2022年6月为10万欧元信贷，2021年6月30日为10万欧元，主要因购买研究设备[57][58][60] - 2022年上半年公司融资活动使用的净现金流为350.6万欧元，2021年同期为170.3万欧元；现金及现金等价物净减少2090万欧元，2021年同期净减少1681.4万欧元[57] - 2022年上半年除高管和监事会成员薪酬外，公司未发生其他关联方交易[52] - 2022年上半年公司融资活动净现金流出350万欧元，2021年上半年为净流入170万欧元[61] - 2022年上半年融资活动净现金流出主要因向EIB偿还贷款及利息260万欧元、向BPI偿还30万欧元[61] - 2021年上半年融资活动净现金流入主要因有条件预付款和租赁合约还款及利息140万欧元[62] - 公司就终止与PharmaEngine协议计提100万美元应计费用，2022年8月18日已支付，PharmaEngine在NBTXR3获二次监管批准可再获500万美元[65][66] - 2022年和2021年上半年公司净亏损分别为2640万欧元和3040万欧元[68] - 截至2022年6月30日公司资产总计8062.4万欧元，较2021年12月31日的10176.9万欧元有所减少[78] - 2022年上半年公司总营收和其他收入为132.9万欧元，2021年为131.9万欧元[81] - 2022年上半年公司净亏损2635.7万欧元，2021年为3042万欧元[81] - 截至2022年6月30日，公司普通股数量为34,875,872股，股东权益为1,792千欧元；2021年12月31日普通股数量为34,825,872股，股东权益为26,790千欧元[87] - 2022年上半年净亏损26,357千欧元，2021年上半年净亏损30,420千欧元[90] - 2022年上半年经营活动使用的净现金流量为17,518千欧元，2021年上半年为15,071千欧元[90] - 2022年上半年投资活动产生的净现金流量为53千欧元，2021年上半年为 - 50千欧元[90] - 2022年上半年融资活动使用的净现金流量为3,506千欧元，2021年上半年为1,703千欧元[90] - 2022年上半年现金及现金等价物净减少20,900千欧元，2021年上半年净减少16,814千欧元[90] - 2022年6月30日现金及现金等价物期末净额为63,021千欧元，2021年为102,336千欧元[90] - 公司采用了2022年1月1日或之后开始的期间强制适用的标准、修订和解释，对中期简明合并财务报表无影响[109][111] - 截至2022年6月30日，合并范围与2021年12月31日相同，公司有五家全资子公司[112] - 2022年6月30日美元兑欧元汇率收盘价为1.0387，2022年上半年平均为1.0940；2021年同期分别为1.1884和1.2057[115] - 公司与PharmaEngine终止协议后已支付650万美元，2022年上半年应计额外100万美元付款，PharmaEngine还有权在NBTXR3二次获批时获500万美元及亚太地区10年低个位数版税[130][131][132] - 2022年上半年公司为与MD Anderson的合作确认0.5万欧元预付费用[141] - 无形资产方面，2022年6月30日净账面价值为1000欧元，较2021年12月31日减少3000欧元[146] - 截至2022年6月30日，有形资产净值为741.2万欧元，较2021年12月31日减少66.2万欧元[147] - 2022年非流动资产中，担保存款支付减少13.3万欧元，对应公司收到11万欧元租金押金多付款项的报销和向子公司退还2.2万欧元租金押金[150][152] - 截至2022年6月30日，贸易应收款为23.8万欧元[154] - 截至2022年6月30日，其他流动资产为960.1万欧元，较2021年12月31日的913.9万欧元有所增加[156] - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为6302.1万欧元，较2021年12月31日的8392.1万欧元减少[159] - 截至2022年6月30日，公司股本为104.6万欧元，分为3487.5872万股全额缴足的普通股[161] - 截至2022年6月30日，未行使的认股权证（BSAs）数量为520万份[176] - 截至2022年6月30日，无股权认股权证“BSA”被行使[179] - 截至2022年6月30日，总准备金为42.8万欧元，与2021年12月31日持平，其中当期准备金因新员工纠纷增加8万欧元至17.8万欧元，非当期准备金因精算损益等减少6.8万欧元至25万欧元[179] - 一次性退休福利测算假设中，2022年6月30日折现率为2.92%，高于2021年12月31日的0.98%[182] - 截至2022年6月30日，总金融负债为4510.6万欧元，较2021年12月31日的4602万欧元略有下降[185] - 截至2022年6月30日，租赁负债为595.8万欧元，较2021年12月31日的651.9万欧元减少[196] - 截至2022年6月30日，EIB贷款未偿还余额为3130万欧元，其中固定利率应付利息600万欧元，已计提400万欧元[199] - 基于2021年1月1日开始的六年期合并预测销售，预计可变利率利息为340万欧元，与2021年12月31日的估计持平[200] 公司员工激励情况 - 2022年6月22日，公司授予员工17.04万份绩效股票期权和41.05万份普通股票期权[164][168] - 2022年6月22日，公司授予员工和执行董事会成员30.0039万股免费股票[170] 公司合作协议情况 - 公司与LianBio合作开发和商业化NBTXR3，2022年5月达成临床供应协议[133][136] - 公司与EIB的融资协议包括2018年10月提取的1600万欧元初始贷款和2019年3月的1400万欧元贷款，需在2021 - 2026年按低个位数版税率支付版税[137][138] - 公司与MD Anderson合作开展约340名患者参与的临床试验，承诺支付约1100万美元，FDA首次批准后还有里程碑付款[139][140] - 公司与LianBio的合作中，确定收入金额和时间需重大判断[125] 公司贷款情况 - 公司从欧洲投资银行（EIB）获得的贷款分三笔，第一笔1600万欧元2023年全额偿还，第二笔1400万欧元2021 - 2024年偿还，第三笔因未满足条件无法申请[186][188][189] - 公司从汇丰银行和法国公共投资银行获得各500万欧元的国家担保贷款（PGE），汇丰银行贷款有效利率0.31%，还款延迟1年；法国公共投资银行贷款前12个月免息，之后年利率2.25%[191][192] - 公司计划将汇丰银行和法国公共投资银行的两笔PGE贷款延期1年，分5年偿还，最后还款时间为2026年[198]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日 公司拥有现金、现金等价物和投资约7060万欧元 [28] - 公司计划通过一系列举措到2023年削减运营成本约1200万 - 1500万欧元 使运营期延长近四分之一 [24] - 2021年下半年启动的成本效率计划将在2022年和2023年继续对运营费用产生积极影响 使2022年SG&A实现两位数的降低 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 核心产品NBTXR3业务 - 关键临床试验取得进展 2022年第一季度头颈部癌关键3期试验完成首例患者随机入组 [10] - 免疫肿瘤学联合项目数据显示 NBTXR3可能是一种有效的免疫刺激剂 能提高抗PD - 1治疗的反应率并克服耐药性 [11] 合作研究业务 - 合作伙伴MD安德森继续推进研究 报告了NBTXR3在胰腺癌中的首例安全性和可行性案例研究 预计今年完成剂量递增研究 [15] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 聚焦三大关键发展优先事项 即确保NBTXR3在美国获批用于治疗局部晚期头颈部癌、开发NBTXR3与抗PD - 1疗法联合治疗晚期癌症、利用战略合作扩大NBTXR3在其他癌症适应症中的应用 [9] - 优先推进晚期项目和战略合作 调整临床开发计划 减少对非优先项目的直接资金投入 如推迟软组织肉瘤上市后研究、修改Study 102方案以降低成本 [19][20] 行业竞争 - 生物技术行业面临压力 金融市场持续波动 公司需创新企业融资和发展战略以应对 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管当前资本市场状况不佳 但公司核心价值主张不变 对NBTXR3的潜在益处充满信心 有望为患者和股东创造价值 [17] - 公司在实现战略目标方面取得重大进展 有明确的潜在价值驱动因素 对NBTXR3的近期和长期机会保持乐观 [16][34] 其他重要信息 - 公司通过与Kepler Cheuvreux建立灵活的股权融资渠道 确保在需要时可获得约2500万欧元的可选资本 以控制对资本市场的风险敞口 [25] - 公司已启动债务义务重组讨论 目标是使还款计划与预期商业时间表一致 推迟2022年和2023年的大部分本金还款 以将资金重新投入研发项目 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于头颈部癌注册项目Study 312的患者招募、站点激活、无效性分析时间、患者数量及里程碑付款情况 - 该3期注册试验是公司优先项目 1月初已启动患者招募 目前处于早期阶段 欧洲多地站点已开放和激活 预计下半年在美国和亚洲开设站点 与LianBio的合同中有多个里程碑 但与头颈部3期试验首例患者招募无关 无效性分析和中期分析仍按原时间表进行 [38][39] 问题2: 计划中的与PD - 1联合的3期试验在2023年第一季度前需完成的工作、与FDA的讨论是否受近期事件影响、该3期试验是否可能先于头颈部3期试验得出初步数据 - 目前处于根据FDA反馈制定和完善试验方案阶段 需结合Study 1100试验数据进一步优化方案 计划明年初提交给FDA 今年下半年Study 1100试验将更新数据 还需确定参与国家 包括美国、欧洲等 [43][44] 问题3: Study 102方案修改相关问题 包括原24个月随访的原因、为何现在改为12个月、推迟软组织肉瘤上市后研究的影响、制造调整对正在进行试验的影响、ASCO会议数据的重要性 - 原设定24个月随访是为观察局部晚期头颈部癌患者能否从治疗中获得治愈机会 因疫情导致患者招募延迟 大部分患者已完成24个月随访 仅少数患者需缩短至12个月随访 可节省成本且不影响研究结果 目前的制造安排可满足所有正在进行的临床试验需求 必要时可按需生产新批次 ASCO会议将公布前亚洲合作伙伴PharmaEngine的两项试验结果 有助于了解产品与放疗和化疗联合使用的可能性 [46][47][49] 问题4: 公司是否有足够资金进行NANORAY 3期试验的中期分析 各项措施及股权信贷额度能否支撑到2023年第四季度 债务重组能否弥补资金缺口 - 已采取的措施和股权信贷额度可使公司运营至2023年第四季度 为继续创造价值提供了必要的灵活性 债务重组是缩小资金缺口的重要一步 但不能完全弥补缺口 [56][57][58] 问题5: 制造计划的改变是否会产生成本和意外资金短缺 - 公司自身控制大部分API制造 可轻松控制制造支出 不会产生外部罚款 外部合作伙伴承担的成本占比较小 [59] 问题6: 是否有进一步提高现金筹集的措施 如取消与MD安德森的临床前合作研究 NANORAY已招募患者数量、IO试验预计患者数量、今年是否有来自LianBio的里程碑付款 - 与MD安德森的临床前合作研究即将结束 短期内无需重新投入资金 合作成本较低 与LianBio的合作中有多个里程碑付款 与亚洲国家首例患者注射无关 [65][67] 问题7: Study 102试验随访结束且数据积极时 对特定患者群体后续研究的兴趣和资金情况 MD安德森各项研究在未来一年半内是否有数据更新 对外部合作关系的影响 - Study 102试验为NANORAY 312试验提供了基础 已从该试验中获取所需信息 312试验将纳入更广泛的患者群体 MD安德森的胰腺癌试验预计今年有首次潜在数据读出 目标是确定RP2D剂量并进入扩展阶段 食管癌试验预计明年有结果 产品在多种肿瘤治疗中的应用潜力有助于寻找外部合作伙伴 [74][75][76] 问题8: 研究的统计功效、OS和PFS的统计功效关系、PFS相对于化疗对照组的预期获益、Study 102方案修改对FDA审批的影响 - NANORAY 312试验以PFS为主要终点 同时可证明OS获益 PFS统计功效高于OS 中期分析基于PFS进行 具体设计细节将提供公开资料 Study 102的数据可支持理解产品对脆弱患者群体的潜在影响 注册策略将综合考虑多项试验数据 [86][87][88] 问题9: MD安德森研究的预期数据时间、头颈部再放疗IO联合研究的状态、软组织肉瘤产品在欧洲市场的可及性和患者使用情况、Curadigm与赛诺菲的合作进展 - 公司优先推进头颈部癌项目 完成欧洲注册后再考虑软组织肉瘤商业化 欧洲产品作为医疗器械在报销前患者获取途径有限 正在与MD安德森审查IO试验 优化资源配置 避免重复 Curadigm内部工作暂停 外部合作伙伴继续推进技术研发 [96][97][99]

财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来未产生显著收入，2021年12月31日止年度净亏损4700万欧元，预计未来仍会产生重大亏损[45] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为8390万欧元，预计可支撑运营至2023年第二季度[61] - 截至2021年12月31日，公司有34,825,872股普通股流通在外[187] - 公司未宣布或支付过普通股现金股息，且近期无此打算[181] - 2021年6月30日止六个月中期财报发布前，公司发现财务报告内部控制重大缺陷，因新合同费用确认时间有误致研发费用不当增加[197] - 2021年12月31日止年度，公司整改了上述重大缺陷，采取增加内控人员、强化员工技能、实施数据收集系统和加强报告流程等措施[198] 业务线NBTXR3开发与商业化相关 - 公司业务和未来成功高度依赖NBTXR3的开发和商业化，若开发或商业化失败或延迟，将对公司产生重大不利影响[46][47] - 公司经营历史主要集中在研发和推进NBTXR3临床试验项目，难以评估未来前景[40] - 公司尚未将产品商业化，也未从产品销售或特许权使用费中获得收入，预计在产品候选药物获得监管批准并成功商业化之前不会产生显著收入[41][45] - 公司与MD Anderson合作，计划在美国多项临床试验中招募约340名患者评估NBTXR3[68] - 公司主要产品候选药物NBTXR3正在全球八项临床试验中评估，一项试验中一名晚期癌症患者死亡虽与治疗无关但可能导致试验延迟[68][69] - 公司研发和商业化NBTXR3费用将大幅增加，需大量额外资金[60] - 公司因资源和资金有限，优先发展NBTXR3治疗局部晚期头颈癌，决策可能影响业务前景[59] - 2020年2月，FDA授予NBTXR3联合放疗（有或无西妥昔单抗）治疗不适合铂类化疗的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的快速通道资格[111] - 公司2019年完成NBTXR3的CE认证，可在27个欧盟国家商业化治疗局部晚期STS，现优先开发美欧头颈癌治疗[93] 公司面临的竞争风险 - 公司面临竞争，竞争对手可能拥有比公司更多的财务、技术和其他资源，可能先于或比公司更成功地开发、获批或商业化产品[48][50] 公司供应链与制造风险 - 公司依赖第三方供应临床试验所需材料，关键供应商流失、原材料不可用或制造过程中断可能增加生产成本或导致产品开发延迟[38] - 公司和分包商的制造设施需遵守政府法规和批准，合规失败可能导致产品上市或临床试验延迟[38] - 公司依赖第三方供应原材料，供应可能中断，制造设施受多种因素影响且需遵守严格法规[115][117][118] 公司临床试验风险 - 即使产品候选药物成功完成临床试验，也可能因各种原因无法商业化或取得商业成功[38] - 临床前研究结果不一定能预测临床成功，后期临床试验可能与前期结果不同[71] - 公司临床试验可能因产品无效、患者不良反应等多种因素延迟、暂停或终止，导致成本增加和收入延迟或无法产生[73][74] - 公司临床开发面临多种风险，如临床试验延迟、产品疗效不佳、资金不足等[75][76] - 公司临床开发需考虑多种因素，如患者招募、数据收集、试验设计等，以确保符合监管要求[75][82] 公司合作相关风险 - 公司与PharmaEngine终止合作，需支付最多500万美元前期费用、750万美元未来费用，并按低个位数版税比例支付亚太地区销售提成，为期10年[87] - 公司依赖第三方进行研发、生产和临床试验，第三方表现不佳可能增加成本、延迟审批和商业化[77][80] - 公司合作协议存在风险，如合作伙伴不履行义务、提前终止协议等，可能导致成本增加和收入损失[84][86][87] 公司监管相关风险 - 公司临床研究在美国需经FDA通知或30天无搁置才可进行，负面意见可能导致项目暂停或终止[90] - 公司产品NBTXR3在欧盟被分类为III类医疗器械，在美国被分类为药品，需经相关监管机构批准[91] - 公司产品开发受监管环境影响，法规变化、审批延迟等可能限制产品经济价值和增长前景[89] - 获批商业化的产品可能面临上市后限制或被撤市，不遵守监管要求会受重罚[123] - 公司受医疗保健法律法规约束，合规成本高，违规可能面临多种处罚[145][148] - 作为美国和法国的上市公司，公司需承担大量法律、会计等合规费用，遵守多项法规[135] - 依据萨班斯 - 奥克斯利法案第404节，公司未来需提供独立注册会计师事务所的内部控制鉴证报告，否则可能面临制裁[136] 公司产品商业化风险 - 公司产品商业化依赖第三方支付方的覆盖和报销，报销不足可能影响产品接受度[95] - 即使产品完成上市前监管要求，也无法保证市场接受度和商业成功，受多种因素影响[122] - 公司目前无销售或营销基础设施，缺乏相关经验，建立自身能力或与合作伙伴合作都有风险[129] - 第三方支付方控制医疗成本的方式包括限制保险范围、要求预定折扣等，影响公司产品商业化前景[96][97] 行业政策环境影响 - 2019年起，《两党预算法案》将药品制造商对处方药成本的折扣比例从50%提高到70%[100] - 三家药品福利管理公司（PBMs）覆盖了超75%的市场，对商业和医疗保险D部分计划有强大议价能力[104] - 《患者保护与平价医疗法案》（ACA）影响医疗服务提供和支付，自颁布以来面临挑战且实施和影响存在不确定性[98][99] - 美国联邦和州政府关注医疗成本，未来政策和变化时间不明，给行业带来风险[100] - 美国国会关注药品定价，多项立法旨在提高药品定价透明度、降低成本等[102] - 外国市场对治疗产品定价有不同控制和报销要求，欧盟产品价格通常低于美国[105][106] 公司人员与业务规模 - 截至2021年12月31日，公司有100名全职员工，并计划增加员工数量和扩大业务范围及地点[131] 公司知识产权风险 - 公司商业成功部分依赖知识产权保护，但获得专利保护存在不确定性[152] - 法国专利申请在优先权日期18个月后公布，美国部分专利申请在授予专利时才公布[154] - 获取和维护专利组合需大量费用和资源，未支付费用或未遵守要求可能导致专利失效[155] - 执行专利权利的法律行动昂贵，可能导致专利无效或不可执行[156] - 公司依赖商业秘密保护，但难以有效保护，第三方可能违约披露信息[158] - 专利和专利申请涉及复杂法律和事实问题，可能面临挑战、无效或范围缩小[161] - 美国专利自然有效期一般为自首次有效申请日起20年[165] - 哈奇 - 韦克斯曼修正案允许为涵盖获批产品的专利延长最多5年的期限[166] - 公司专利和专利申请可能无法充分保护产品、工艺或技术[162] - 美国和其他国家专利法的变化或不同解读可能使他人无偿使用公司成果[163] - 公司可能无法在全球所有司法管辖区保护和执行知识产权[167] - 第三方可能对公司开发的发明主张所有权或商业权利[174] 公司股票交易与股东权益 - 公司ADS交易价格可能大幅波动，且与实际经营业绩无关[180] - 未来现有股东出售普通股或ADS可能压低公司ADS和普通股的市场价格[185] - 美国存托股份（ADS）持有人可能无法行使对应普通股投票权，除非按存托协议指示存托人投票或提取普通股，但可能无法及时收到投票材料[188][189] - 美国ADS持有人参与优先认购权或选择股票股息可能受限，可能导致持股稀释，若存托人无法出售未行使或未分配权利，权利将失效[191][192] - 美国ADS持有人转让ADS和提取普通股可能受限，存托人可随时关闭账簿，持有人欠款或为遵守法规时可能无法提取[193] - ADS持有人就存托协议相关索赔可能无权进行陪审团审判，可能限制和阻止针对公司和存托人的诉讼[201][203] 公司法律与治理差异 - 公司作为新兴成长型公司，不确定减少的披露要求是否会使美国存托股票对投资者吸引力降低[44] - 公司作为非美国公司，股东权利与美国公司不同，可能面临外国汇兑风险、美国联邦所得税风险等[44] - 公司为法国有限责任公司，股东权利和董事会职责与美国公司不同，法国法律要求董事会考虑公司、股东、员工和其他利益相关者利益[206] - 法国法律规定，在受监管市场上市的公司普通股，以同一股东名义登记持有至少两年可自动获得双重投票权，ADS形式普通股无此权利[207] - 美国投资者可能难以对公司、监事会、高级管理层和年报专家执行民事责任，外国法院可能拒绝审理美国证券法索赔或适用当地法律[208][210] - 法国法律允许持有上市公司90%股本或投票权的股东在向所有股东发出要约收购后强制挤出少数股东，仅适用于在欧盟成员国或欧洲经济区协定缔约国的受监管市场或多边交易设施上市的公司[213] - 公司与欧盟公司合并需执行董事会批准以及相关会议上出席、委托代表或邮寄投票的股东三分之二多数投票通过；与欧盟以外公司合并需股东一致批准[213] - 外国对公司超过1500万欧元的投资，导致收购至少10%的股本或投票权或跨越该10%门槛，需向法国银行备案[218] - 公司作为外国私人发行人，可遵循某些母国公司治理实践，可能比完全遵守纳斯达克公司治理标准给予股东的保护少[221] 公司税务风险 - 外国公司若某一纳税年度至少75%的总收入为被动收入，或至少50%的资产价值（基于该年度资产季度价值的平均值）归因于产生或为产生被动收入而持有的资产，将被视为被动外国投资公司（PFIC）[226] - 公司认为2021年12月31日结束的纳税年度不是PFIC，但不确定2022年12月31日结束的纳税年度及后续年度是否为PFIC[225][227] - 若公司在某一纳税年度被认定为PFIC，美国持有人可能面临不利的美国联邦所得税后果，包括处置收益按普通收入处理、对收益和某些股息征收利息以及遵守特定报告要求[228] 公司外汇与国际业务风险 - 公司目前不进行套期保值交易来防范特定外币与欧元未来汇率的不确定性，欧元兑美元升值可能对公司收入和盈利增长产生负面影响[215][216] - 公司国际业务面临货币兑换限制、当地经济或政治不稳定、合规困难等额外风险，随着业务扩张，风险敞口将增加[217][219] 公司投资审批风险 - 非法国公民等投资者对法国注册实体投资，若获控制权、业务线或非欧盟/欧洲经济区投资者单独或共同间接越过25%投票权门槛，需法国经济部事先授权[229] - 2020年7月22日法令经修订后，2020年9月28日和2021年12月22日法令规定，非欧洲投资者对上市公司投资，在2022年12月31日前适用新的10%投票权门槛[230] 公司其他风险 - 新冠疫情导致公司业务受到干扰和不利影响，临床试验活动可能出现中断、延迟等情况[54][55] - 公司EIB贷款的融资合同规定，未经EIB批准，公司及子公司累计产生超过100万欧元的债务受限[70] - 若无法及时获得资金，公司可能延迟或减少临床试验、授予技术许可或签订不利合作协议[65] - 员工可能存在不当行为，公司虽有行为准则但难以完全杜绝，不当行为会对公司造成重大影响[137] - 公司业务使用危险化学品，处理不当的索赔可能耗时且成本高，使用受相关法律法规监管[140] - 公司研发过程涉及危险材料，无法消除意外污染或排放风险，可能面临诉讼且责任可能超保险和资产[141] - 产品责任诉讼可能导致资源转移、巨额负债和产品商业潜力降低[143] - 公司为临床试验维持产品责任保险，但可能不足以弥补损失，未来也可能无法以可接受成本获得足够保险[144] - 2019年公司委托外部专家进行GDPR差距分析，正实施关键改进措施[150] - 截至2021年12月31日，约19%的公司流通普通股由美国居民持有，若美国居民持有超50%证券且超50%执行董事会或监事会成员是美国居民或公民，公司可能失去外国私人发行人身份[222]

财务数据和关键指标变化 - 2021年总营收约为1万欧元，2020年为5万欧元，主要来自与PharmaEngine的先前合作 [17] - 其他收入从2020年的190万欧元增加到2021年的250万欧元，因研发费用增加 [18] - 2021年研发费用为3040万欧元，2020年为2430万欧元，增长与公司优先项目的临床试验开发成本增加有关 [19] - 2021年销售、一般和行政费用为1940万欧元，2020年为1460万欧元，同比增长与人员结构、招聘费用和纳斯达克上市费用有关，预计2022年下半年该费用将继续同比下降 [20] - 2021年净亏损4700万欧元，2020年为3360万欧元，其中包括2021年初终止PharmaEngine协议产生的540万欧元其他经营收入费用和560万欧元的货币兑换收益 [21] - 截至2021年底，现金、现金等价物和投资总计8390万欧元，2020年底为1.19亿欧元，净减少3530万欧元，主要是由于经营、投资和融资活动使用了5180万欧元现金，部分被LianBio合作的1650万欧元（2000万美元）付款抵消 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 NANORAY - 312研究 - 2021年在欧洲启动站点，2022年1月初首批患者注射，预计2022年年中在美国开设站点，2022年下半年与合作伙伴LianBio在亚洲启动研究 [33][48] - 已从Study 102的102个站点中选择8个参与Study 312，约占预期欧洲站点的10% [31] Study 102研究 - 截至2021年9月更新数据，高风险老年局部晚期疾病患者（不符合顺铂治疗条件且不耐受西妥昔单抗）在可评估人群中的中位生存期为18.1个月，中位无进展生存期为10.6个月，目标病灶的缓解率为85.4%，完全缓解率为63.4% [27] - 2022年2月截止日期的内部数据审查显示，所有治疗患者的持续中位总生存期为17.9个月（56例患者），可评估患者为23个月（44例患者） [28] - 已完成患者招募，最后一名患者预计在下个月完成最后一次治疗 [31] Study 1100研究 - 在可评估人群中疾病控制率为81%，包括对anti - PD - 1有原发性或继发性耐药的患者中为73% [37] - 16例可评估患者中，有3例完全缓解和5例部分缓解，仅1例疾病进展，还报告了一些延迟肿瘤反应和/或远隔效应 [38] - 扩展阶段将患者分为三个新队列，预计今年在每个患者组达到推荐的II期剂量后开始招募 [42][43] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2022年优先事项包括推进两个主要项目的内部开发工作，即NBTXR3作为单一药物在局部晚期头颈癌患者中的全球关键研究NANORAY - 312，以及推进后续的检查点抑制剂联合项目以扩大Anti - PD - 1疗法的治疗益处 [9] - 继续利用现有关键合作关系推进和扩展产品线，同时评估潜在的新合作关系 [10] - 优化资本配置，提高成本结构的效率和灵活性 [23] - 与LianBio合作推进NBTXR3在亚洲的开发，LianBio将参与NANORAY - 312研究并招募20%（100例）的患者，还将参与另外四项注册研究并承担其地区的开发和商业化费用 [13] - 与MD Anderson保持广泛合作，其研究支持产生了大量临床前数据，2021年启动了第5项NBTXR3临床试验，包括三项I期研究和两项II期研究 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为NBTXR3有潜力为局部晚期头颈癌患者提供生存益处，并在2019年获得快速通道指定 [26] - 对Study 102的治疗效果感到满意，且该结果对关键的312研究有积极影响 [28] - 认为NBTXR3与免疫检查点抑制剂联合使用的临床和临床前数据支持其潜在协同作用，已与FDA就确定注册路径展开讨论，初步反馈令人鼓舞 [44] - 公司致力于通过有序执行来实现NBTXR3的潜力，希望通过其实体瘤无关、IO组合无关的平台满足未满足的医疗需求 [46] 其他重要信息 - 公司新增了战略合作伙伴LianBio，加强了领导团队，任命了Gary Phillips为监事会主席，Bart Van Rhijn为首席财务官，Dr. Leo Farber为首席科学和医学事务官 [12][15][16] - 考虑到乌克兰和俄罗斯的地缘政治问题，原计划在该地区开设的少量Study 312研究中心将推迟到2022年下半年启动，公司正在与CRO合作寻找替代站点，目前预计不会影响Study 312的整体时间和执行 [32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 312研究的进展情况以及如何沟通该研究的进展，临床trials.gov上的状态如何 - 312研究按计划进展顺利，2021年在欧洲启动站点，2022年1月初首批患者注射，预计2022年年中在美国开设站点，2022年下半年与合作伙伴LianBio在亚洲启动研究；clinicaltrials.gov上的更新已于上周完成，待验证后生效 [33][48] 问题2: 非优先项目的进展情况，包括肝脏研究、前列腺研究以及在亚洲进行的两项化疗联合研究 - 公司的优先事项是推进头颈癌的III期试验和IO组合领域的注册路径；头颈癌化疗和放疗试验以及直肠癌试验的数据将于2022年第二季度公布；在完成两个优先项目后，将探索NBTXR3的其他机会 [50][51] 问题3: 公司的现金状况、融资前景以及融资优先级 - 公司一直在评估所有选项以确保有足够的资金和合理的资本配置，对资本稀释较为敏感；已启动成本优化计划并取得成效，与MD Anderson和LianBio的合作使开发路径更高效 [55][56] 问题4: MD Anderson试验即将发布的数据中，最重要的催化剂是什么，应关注哪些方面以激发对NANO故事的兴趣 - 2022年第二季度将报告两项新数据，分别是直肠癌扩展阶段和头颈癌化疗环境的数据；下半年等待MD Anderson胰腺癌试验的RP2D；公司希望重点关注I/O组合的上市路径定义，并计划在年底与市场沟通 [58][60] 问题5: I/O组合路径是否可能比312研究更快获批 - 目前无法给出相关答复 [61] 问题6: 2022年研发费用计划的细分情况 - 2022年大部分费用将与III期NANORAY - 312研究相关，预计2023年招募达到高峰；其他费用主要与1100研究（I/O组合）相关 [64] 问题7: 与FDA关于免疫疗法讨论的预期情况 - 与FDA的会议旨在澄清关于人群、第一天使用情况和应使用的终点类型等问题，对得到的答复很满意，目前正在与内部团队和外部PI积极设计该项目 [65][66] 问题8: 与Curadigm的合作进展以及CNS平台的工作情况 - 公司的主要精力集中在NBTXR3的开发上，有一个小团队在进行Curadigm和CNS平台的临床前开发；Curadigm与赛诺菲有持续合作，未来会有数据；CNS平台按计划推进，建立了概念验证，将在推进NBTXR3优先项目后报告相关情况 [68][69]

财务数据关键指标变化 - 2020 - 2018年公司营收分别为5万欧元、6.8万欧元、11.6万欧元[35] - 2020 - 2018年公司净亏损分别为3359万欧元、5091.5万欧元、3034.5万欧元[35] - 2020 - 2019年公司现金及现金等价物分别为1.19151亿欧元、3509.4万欧元[35] - 2020 - 2019年公司总资产分别为1.3403亿欧元、5620.5万欧元[35] - 公司自成立以来未产生显著收入且持续运营亏损，预计未来仍会有重大亏损，2020年净亏损3360万欧元[49] - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物为1.192亿欧元，预计可支撑运营至2023年第二季度[64] - 截至2020年12月31日，公司有34,432,122股普通股流通在外[189] 业务运营风险 - 公司经营历史主要集中在研发和推进NBTXR3临床试验项目，难以评估未来前景[42] - 公司严重依赖NBTXR3的成功开发和商业化，若试验出现问题将对业务产生重大负面影响[50] - 公司面临来自资源更丰富竞争对手的重大竞争[42] - 公司产品候选药物需进行耗时且昂贵的临床试验，结果不可预测且失败风险高[42] - 公司依赖第三方供应生产材料，关键供应商流失或原材料不可用会增加成本或导致产品开发延迟[42] - 新冠疫情导致公司业务受干扰，临床试验活动可能延迟或中断[58] - 公司因资源和资金有限，产品候选物开发决策可能影响业务前景[62] - 公司需大量额外资金用于研发、审批和商业化，否则可能影响业务[63][64] - 若通过出售股权或可转换证券筹集资金，股东会被稀释，债务融资会增加固定支付义务[66] - 公司产品候选物临床试验耗时、昂贵且结果不可预测，失败可能影响开发和商业化[69] - 欧洲投资银行贷款协议中的契约对公司业务运营有限制[68] - 临床测试和试验面临多种风险，前期临床研究结果不一定能预测临床成功，后期试验结果可能与前期不同[74] - 公司无法保证产品开发成功或按预期时间完成，临床试验延迟或失败会损害业务和财务状况[75] - 临床试验的延迟、暂停和终止会增加成本，阻碍创收，原因包括产品无效、患者出现不良反应等[76][77] - 公司依赖第三方进行研发、生产和临床试验，第三方表现不佳会增加成本、延迟获批和商业化[80][83] - 公司与第三方的合作协议可能影响创收，合作存在风险，如无法找到合适合作者、合作者不履行义务等[84][87] - 2021年3月公司与PharmaEngine终止合作协议，需支付最多500万美元前期费用、750万美元未来费用，并按低个位数费率支付10年销售提成[89] - 产品开发和商业化受严格监管，需提供数据证明产品安全有效，后期发现问题会导致限制销售等后果[90] - 临床研究需向相关监管机构提交申请，负面意见可能暂停或终止项目，监管机构可根据不良反应提前终止试验[91] - 公司依赖第三方供应临床试验所需材料，供应可能随时减少或中断，且材料生产和测试严格，供应问题会影响产品开发和业务前景[118] - 即使产品获得批准或认证，其条款和持续监管可能限制产品营销，影响公司创收能力[112] - 公司仅产品候选物Hensify获得CE标志，可在欧盟加速商业化，其他产品候选物不一定能获批商业化[124] - 公司制造设施和分包商制造设施受政府严格监管和审批，违规会对业务造成重大损害[120] - 若公司或供应商未通过监管机构审计，会影响产品候选物在美国、欧盟等地的商业化[123] - 即使产品候选物完成临床试验和监管要求，也可能因多种原因无法成功商业化[125] - 公司目前无销售或营销基础设施，建立相关能力存在风险，可能影响产品商业化[130] - 公司发展和扩张需管理、运营和财务系统的改进，可能面临资源和人员管理难题[133] - 公司依赖关键管理人员，吸引和留住合格人员失败会对业务产生重大不利影响[135] 法规政策影响 - 2019年年底税收改革立法取消个人强制医保，2018年12月联邦地方法院判定ACA违宪，2019年12月联邦上诉法院同意个人强制医保违宪并发回重审，2020年3月最高法院同意审查，预计2021年6月作出判决[102] - 2019年1月1日生效的《2018年两党预算法案》修订ACA，关闭多数医保药品计划的覆盖缺口，且将药品制造商对处方药成本的折扣比例从50%提高到70%[103] - 2020年1月1日，旨在降低医保和医保优势计划药品成本、提高药品价格透明度的联邦监管改革生效[105] - 政府对药品定价的审查加强，自2017年起多个州颁布或考虑相关立法要求价格透明和报告制造商信息[105] - 第三方支付方控制医疗成本的方法日益复杂，要求药企提供预定折扣、挑战药品价格等[97] 产品研发与市场开发 - 公司与MD Anderson合作，计划在美国多项临床试验中招募约340名患者评估NBTXR3 [70] - 公司主要产品候选物NBTXR3正在全球八项临床试验中评估，用于多种癌症适应症[70] - 2020年2月，FDA授予NBTXR3放射治疗（联合或不联合西妥昔单抗）治疗不适合铂类化疗的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者快速通道指定[114] - 2017年公司在巴黎附近开设制造工厂，预计将NBTXR3年产能扩大至超20万剂[119] - 公司主要聚焦欧盟和美国市场开发及商业化产品，2019年NBTXR3获CE认证可在27个欧盟国家商业化治疗局部晚期STS，现优先在美国和欧盟开发其治疗头颈癌[95] 知识产权相关 - 公司商业成功部分依赖知识产权保护，但获得专利保护存在不确定性，如可能不是最先发明者等[151][153] - 即使有专利，也可能因他人专利权利无法制造、使用和销售产品，专利申请可能多年后才授权[154][155] - 获取和维护专利组合费用高，不支付费用或不遵守要求可能导致专利权利丧失[156] - 执行专利权利的法律行动昂贵且可能不成功，还可能导致专利无效或不可执行[157] - 公司依赖商业秘密保护，但商业秘密难保护，相关协议可能被违反，执行索赔困难[158][159] - 美国专利自然有效期一般为自首次有效申请日起20年[166] - 哈奇 - 瓦克斯曼修正案允许对获批产品的专利最长延长5年期限[167] - 公司专有信息可能被他人独立开发，导致无法采取法律追索[160] - 他人可能绕过公司或其许可方的专利生产竞争产品，或挑战专利使其无效[161] - 公司专利和专利申请即使未受挑战，也可能无法充分保护产品等[163] - 美国和其他国家专利法的变化或不同解读，可能使他人无偿使用公司成果[164] - 公司不会在全球所有司法管辖区寻求知识产权保护，且在部分地区难以有效执行权利[169] - 第三方可能对公司开发的发明主张所有权或商业权利[175] - 第三方可能声称公司员工或顾问不当使用或披露机密信息、盗用商业秘密[177] 股东权益与公司治理 - 公司目前不打算支付证券股息，法国法律可能限制股息分配金额[182] - 法国法律规定，公司宣布和支付股息的能力可能比非法国公司更受限，且支付股息可能需缴纳额外税款[185] - 现有股东出售普通股或美国存托股票可能压低公司美国存托股票和普通股的市场价格，还可能削弱公司通过出售额外股权证券筹集资金的能力[187][188] - 美国存托股票持有人可能无法行使其对代表的普通股的投票权，且可能无法及时收到投票材料[190][191] - 美国存托股票持有人不直接持有公司普通股，不具有直接股东权利，也无双重投票权[192] - 美国存托股票持有人参与未来优先认购权或选择以股票形式收取股息的权利可能受限，可能导致其持股被稀释[193][194] - 美国存托股票持有人转让美国存托股票和提取基础普通股可能受到限制[195] - 美国存托股票持有人就存托协议产生的索赔可能无权进行陪审团审判，可能导致诉讼结果对原告不利[198][200][201] - 公司是法国公司，股东权利和董事会职责与美国公司不同，美国投资者可能难以对公司及相关人员执行民事责任[202][204] - 法国法律规定，拥有上市公司90%股本或投票权的所有者可在向所有股东发出要约收购后强制挤出少数股东，仅适用于在欧盟成员国或欧洲经济区协定缔约国的受监管市场或多边交易设施上市的公司，公司若继续在法国双重上市才适用此规定[207] - 公司与欧盟境内公司合并需执行董事会批准以及相关会议上出席、委托代表或邮寄投票的股东三分之二多数投票通过；与欧盟境外公司合并需股东一致批准[207] - 法国法律规定，超过1500万欧元的投资，若导致收购公司至少10%的股本或投票权或跨越该10%门槛，非法国公民、非居住在法国的法国公民、非法国实体或受上述人员或实体控制的法国实体需在特定直接外国投资日期后20个工作日内向法国银行提交统计申报[211] - 截至2020年12月31日，约20%的公司流通普通股由美国居民持有，公司外国私人发行人身份的下一次确定日期为2021年6月30日，若超过50%的证券由美国居民持有且超过50%的执行董事会成员或监事会成员是美国居民或公民，公司将失去外国私人发行人身份[218] - 非美国公司若某一纳税年度至少75%的总收入为被动收入，或至少50%的资产价值（基于该年度资产季度价值的平均值）归因于产生或用于产生被动收入的资产，则被视为被动外国投资公司（PFIC），公司不确定2021年及后续纳税年度是否会被认定为PFIC[220] - 公司目前认为2020年12月31日结束的纳税年度不是PFIC，但该认定需每年单独确定，取决于公司收入构成、资产构成和价值等因素[221] - 若公司在某一纳税年度被认定为PFIC，美国持有人可能面临不利的美国联邦所得税后果，包括处置收益按普通收入处理、对收益和某些股息征收利息费用以及遵守特定报告要求[222] - 作为外国私人发行人，公司可豁免美国证券法的一些规则，可向美国证券交易委员会（SEC）提交较少信息，且可遵循法国本土公司治理实践，这可能使股东获得的保护少于完全遵守纳斯达克公司治理标准的情况[214][215] - 非法国公民等投资者在法国特定战略行业投资，直接或间接单独或共同持有法国注册实体25%投票权需法国经济部事先授权[223] - 2020年7月22日法令经2020年9月28日法令修订，在2021年12月31日前，非欧洲投资者对上市公司投资新增10%投票权门槛[224] - 2020年11月5日，法国经济部告知公司活动受上述外国投资管制制度约束[226] - 投资者收购公司业务跨越相关股本门槛需事先获得政府授权[226] - 无法保证投资者能及时获得必要授权，授权可能附带条件影响潜在购买者[227] - 投资公司证券的条件可能对公司筹集发展资金能力产生负面影响[227] - 未遵守相关措施可能使投资无效，还可能延迟或阻碍收购尝试[227] 其他风险 - 公司业务使用危险化学品，不当处理相关索赔耗时且成本高，违反环保法规会产生高额成本[143] - 产品责任诉讼可能转移公司资源、导致重大负债并降低产品商业潜力，保险可能不足以赔偿损失[145][146] - 公司受医疗保健法律法规约束，合规成本高，违反规定可能面临重大处罚和业务中断[147][150] - 员工不当行为可能违反监管标准，包括内幕交易等，会严重损害公司业务[140] - 公司采用了商业行为和道德准则，但难以识别和阻止员工不当行为，若被起诉可能面临重大处罚和声誉损害[141] - 公司业务面临外汇风险，因部分费用以美元等非欧元货币产生，且未来可能有非欧元货币收入，目前未进行套期保值交易，欧元兑美元升值可能对公司收入和盈利增长产生负面影响[209][210] - 美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）目前无法检查法国审计机构的审计工作和实践，公司审计机构为安永，PCAOB与法国审计当局的合作安排于2019年12月到期，新安排正在协商中[213] 财务报告内部控制 - 公司需保持有效的财务报告内部控制，否则会影响财务报告准确性和及时性[228] - 作为美国上市公司，萨班斯 - 奥克斯利法案要求公司每年评估财务报告内部控制有效性[229] - 公司需在2021年12月31日财年结束时发布关于财务报告内部控制的管理层年度报告，并于2022年4月30日前向SEC提交第二份年度报告[229]