涉及的公司与行业 * 本次电话会议涉及三家生物制药公司：GRI Bio、Moleculin Biotech 和 AIM ImmunoTech [1] * 会议内容聚焦于医疗健康行业，特别是针对炎症、纤维化和自身免疫性疾病的创新疗法 [1][2] GRI Bio 公司核心观点与论据 **公司定位与研发管线** * GRI Bio 是一家临床阶段生物制药公司，致力于通过创新方法治疗炎症、纤维化和自身免疫性疾病 [2] * 公司拥有独特的双重作用机制管线：口服 RAR βγ 激动剂 (GRI-0621) 和 NKT 细胞调节剂 (GRI-0803) [3] * 公司拥有一个包含约 500 种专有化合物的化合物库 [4] **核心在研产品 GRI-0621 (针对特发性肺纤维化 IPF)** * **疾病背景**：IPF 是一种罕见、破坏性疾病，主要影响 60 多岁人群，中位生存期仅 3-5 年，目前无法治愈 [4] * **市场现状**：现有获批药物（如尼达尼布和吡非尼酮）年销售额超过 40 亿美元，但仅能减缓肺功能下降，无法改变疾病进程，且存在严重副作用和耐受性问题，导致大多数患者在治疗第一年内停药 [5] * **临床数据 (IIa期)**： * **安全性**：在 35 名受试者（2:1 随机分组）的 12 周研究中，GRI-0621 显示出良好的安全性和耐受性，与先前超过 1700 名患者长达一年的研究数据一致 [6] * **无重叠毒性**：未观察到与标准治疗药物（尼达尼布或吡非尼酮）重叠的胃肠道毒性，这使其成为联合疗法的良好候选 [7] * **生物标志物积极信号**： * **胶原蛋白周转**：与标准治疗组相比，GRI-0621 治疗组显示出新胶原（如 I型、III型、VI型）合成减少、降解增加，表明纤维化得到缓解 [11][12] * **基底膜修复**：IV型胶原（肺泡基底膜主要成分）合成增加、降解减少，表明启动了肺修复机制 [12] * **免疫环境改变**：流式细胞术显示，促纤维化免疫环境向抗纤维化免疫环境转变（如 IL-4 减少）[13] * **基因表达**：差异基因表达分析显示出上皮细胞修复（AT2 向 AT1 细胞转化）等信号 [13] * **肺功能探索性终点**： * 在 12 周内，肺活量 (FVC) 保持或增加的受试者比例增加了 95%（从标准治疗组的 20% 增至 GRI-0621 组的 39%）[9][14] * FVC 出现显著下降（≥10%）的受试者比例减少了 60%（从标准治疗组的 20% 降至 GRI-0621 组的约 8%）[9][14] * **不良反应特征**：观察到口干、皮肤干燥、肌肉关节痛等预期反应，但腹泻和咳嗽等标准治疗常见问题有所减少 [9] **核心在研产品 GRI-0803 (针对系统性红斑狼疮 SLE)** * **疾病背景**：SLE 主要影响育龄期女性，存在巨大未满足需求，过去 50 年仅有两种药物获批 [15] * **研发进展**：GRI-0803 是靶向调节性 T 细胞 (dNKT) 的先导分子，目前正在进行 IND 申报所需研究，计划在今年晚些时候提交 IND 并启动 I 期临床试验 [3][15][21] * **临床前数据**：在临床前研究中，该疗法显示出炎症减少、肾脏正常肾小球解剖结构恢复、纤维化减少、双链抗 DNA 抗体减少、总体生存率改善以及蛋白尿改善等积极信号 [15] 其他重要信息 **差异化优势与未来方向** * 公司认为其疗法与现有药物的最大区别在于可能逆转疾病或具有真正的疾病修正潜力，而不仅仅是减缓疾病进展 [17][18] * 其出色的安全性特征使其非常适合作为联合疗法的一部分，公司临床前数据也显示了联合用药的附加益处 [17][18] * 公司已观察到与临床前多种纤维化模型一致的积极信号，增强了其信心 [19] **合作与下一步里程碑** * 公司对战略合作持开放态度，正在与潜在合作伙伴进行对话，以共同推进后续昂贵的 IIb 期（可能为关键性）研究 [19][20] * **近期里程碑**： * **GRI-0621**：为 IIb 期研究做准备，包括药物生产和可行性工作 [20] * **GRI-0803**：将在今年完成 IND 申报所需的放大研究并提交 IND，启动针对 SLE 的 I 期临床试验 [21]

BioNTech (BNTX) 研发日电话会议纪要关键要点 涉及的行业和公司 * 公司为BioNTech (NasdaqGS: BNTX)，一家专注于肿瘤学的多平台生物技术公司[3][4] * 行业为生物制药，特别是肿瘤免疫治疗、抗体偶联药物和mRNA癌症疫苗领域[3][4] 核心观点和论据 公司战略与管线概览 * 公司在2023年COVID-19大流行后重新将重点转向肿瘤学，这是其最初的焦点[5] * 公司拥有超过20项正在进行的临床II期和III期试验，以及传染病管线和围绕产品开发、人工智能制造和研究的能力[4] * 2026年的关键重点领域是利用联合疗法的势头，这将是联合疗法的一年，公司将生成并分享来自多个适应症的数据[40][41] * 公司正在从仅仅关注治疗模式转向真正针对疾病领域进行优化，针对特定类型肿瘤优化方法[41] 核心产品：免疫调节剂（以Pumitamig为例） * Pumitamig（曾用代号Fumitamik/Promitamyc）是一种双特异性PD-L1/VEGF抗体，旨在成为与PD-L1表达无关的泛肿瘤骨干疗法[19][46] * 其作用机制不仅仅是两种单特异性抗体的简单相加，还通过VEGF结合和PD-L1活性的结合产生了连接功能或条件功能，导致结合亲和力增加超过32倍，并显著增强PD-L1的内化[12][14][15][16] * 临床数据显示，在TNBC和EGFR突变非小细胞肺癌等适应症中，无论PD-L1表达水平高低（包括PD-L1阴性肿瘤）均观察到客观反应[19][20][65] * 针对Pumitamig的临床策略基于三波方法：1）在三个优先适应症（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、TNBC）中进行基础注册试验，并已新增结直肠癌和胃癌[20][47]；2）将其与标准护理化疗联合扩展到其他癌症适应症；3）与新型联合疗法（如ADC）进行组合[20][48] 其他免疫调节剂：Gotistobart（抗CTLA-4） * Gotistobart（曾用代号Cotistobat）是一种针对CTLA-4的抗体，其作用机制主要不是阻断CTLA-4，而是通过Fc优化的效应功能介导的机制，选择性耗竭肿瘤微环境中的调节性T细胞，旨在获得更好的治疗指数[23][24] * 该抗体采用pH敏感性结合设计，允许CTLA-4分子在抗体-CTLA-4复合物内化后循环至细胞表面，从而在不降低Tregs上CTLA-4表达的情况下实现耗竭[25] * 正在进行一项针对鳞状非小细胞肺癌患者的III期临床试验，第二阶段入组进展顺利，初步数据将于12月的北美ASCO会议上公布[27][28][71] 抗体偶联药物管线 * ADC管线专注于具有新连接子技术的药物，旨在实现强大的抗肿瘤活性和旁观者活性，靶点包括HER2、B7-H3、TROP2、HER3和CA-99等[34][49] * 临床前研究表明，Pumitamig与各种ADC联合在异种移植模型或同系小鼠模型中均显示出协同作用，可实现完全肿瘤消退或随时间推移改善肿瘤控制[36] * 公司正在临床评估下一代IO与ADC的联合，例如Pumitamig与靶向不同实体的ADC联合[38] * 针对不同ADC的单药活性数据正在指导与Pumitamig联合开发的选择，例如在非小细胞肺癌中，B7-H3、TROP2和HER3 ADC均在评估中，早期联合研究将决定推进哪个[53][57] mRNA癌症免疫疗法 * mRNA平台基于LPX技术，使用尿苷mRNA，具有更高的先天免疫刺激倾向，纳米颗粒制剂可静脉注射，特异性靶向淋巴结[30][169] * 作用机制包括先天免疫反应（如剂量依赖性I型干扰素分泌）和诱导T细胞特异性免疫[31][32][33] * 公司采用两种方法：1）固定疫苗，使用肿瘤相关抗原混合物（如BNT116用于肺癌，BNT113用于头颈癌）；2）个体化疫苗autogene cevumeran（INEST），基于癌症新抗原[170][171] * BNT111（黑色素瘤固定疫苗）联合cemiplimab在PD-L1难治性黑色素瘤中已达到客观缓解率主要终点，观察到18%的ORR，其中60%为完全缓解[172] * 个体化疫苗autogene cevumeran在辅助治疗环境中定位最佳，三项随机临床试验正在进行中（结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌），其中结直肠癌试验已完成入组，2026年将获得读数[174][175] 特定疾病领域的临床进展 肺癌 * **非小细胞肺癌**：正在进行Pumitamig联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗的III期试验（ROSETTA-Lung-2），该试验针对一线AGA阴性患者，包含针对鳞状和非鳞状组织学的独立 powered 亚组研究[55][66] * **小细胞肺癌**：基于中国和全球II期剂量优化试验数据，已选择剂量（1500mg，每三周一次）并启动全球III期试验（ROSETTA-Lung-1），在广泛期患者中观察到中位PFS为6.8个月，中位缓解持续时间为4.9个月[75][76][77] * 正在探索Pumitamig与ADC（B7-H3, TROP2, HER3）的联合，作为继用Pumitamig替代现有检查点抑制剂之后的"第二波"策略，旨在用ADC替代化疗[80][91] 乳腺癌 * **三阴性乳腺癌**：正在开发Pumitamig联合化疗，针对PD-L1 CPS<10（即PD-L1阴性）人群，中国临床试验数据显示中位PFS为13.5个月，中位OS在20-24个月范围内，优于化疗基准（中位OS 15.2个月，中位PFS 5.6个月）[108][110][111] * 正在探索Pumitamig与ADC的联合，例如TPAM（HER2 ADC）和BNT326（HER3 ADC），剂量递增研究正在进行中[117][118][121] 胃肠道癌 * 已启动Pumitamig联合化疗在结直肠癌和胃癌一线治疗的II/III期试验[143][147][148] * 正在探索Pumitamig与双特异性抗体（如与Genmab合作的抗4-1BB抗体）以及ADC（如靶向CA-99的ADC）的联合[142][149][151] * 针对胰腺癌这一高未满足需求的领域，正在进行Pumitamig联合化疗的概念验证试验，作为未来与ADC联合的基础[150] 泌尿生殖系统癌症 * 在肾细胞癌中，Pumitamig单药在透明细胞和非透明细胞患者中显示出令人鼓舞的活性（二线+透明细胞癌ORR 25%，中位PFS约11个月）[154][155] * 在前列腺癌中，B7-H3 ADC（BNT324）作为单药在多重难治患者（三线+）中显示出优于现有化疗的活性，正在考虑潜在的III期试验[157][159] 财务与业务发展 * 公司提高了2025年营收指引至26亿至28亿欧元，并拥有167亿欧元的强劲现金和现金等价物头寸[188][189] * 与BMS就Pumitamig达成的合作是基础性的，所有研发费用按50:50分摊，并有35亿美元预付款和高达76亿美元的潜在里程碑付款，这增强了研发努力和财务状况[193][194] * 2023年研发支出为18亿欧元，2025年预计为20亿至22亿欧元，随着III期试验的扩大，2026年支出水平可能发生变化[190][191] * 公司积极进行业务发展，2025年完成了对BIOTHIUS的收购，并即将完成对Curevak的收购[188] 其他重要内容 可能被忽略的细节 * Gotistobart与Pumitamig联合的探索可能受到与合作伙伴Regeneron的历史协议限制[218] * mRNA疫苗在晚期黑色素瘤的II期试验（INEST联合帕博利珠单抗）未达到PFS主要终点（联合组8.3个月 vs 帕博利珠单抗组7.9个月），但在12个月和24个月OS率上显示出有利于联合组的趋势，且在新抗原反应广度更广的患者中观察到PFS改善趋势[177][179][180] * 该疫苗在免疫细胞PD-L1高或肿瘤突变负荷低的患者中显示出更好的OS趋势，这支持了公司在低肿瘤突变负荷的辅助环境（如胰腺癌、结直肠癌）中的选择[181][182] * ADC有效载荷选择专注于拓扑异构酶I抑制剂，因为其在增殖细胞中表达，可通过靶点和增殖指数提供双重特异性，公司也在研究具有类似逻辑的新有效载荷方法[201][202] * 个体化疫苗autogene cevumeran的制造周期约为40天，在某些辅助治疗试验中可延长至6-8周[231]