肝细胞癌治疗挑战与ATF6α的发现 - 肝细胞癌占原发性肝癌的80%-85%，其复杂的遗传、代谢和炎症相互作用是有效治疗的障碍[2] - 肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-1、CTLA-4等耗竭标志物导致预后不良，目前标准疗法是免疫检查点阻断联合VEGF阻断[2] - 肝细胞癌中的代谢重编程会降低抗肿瘤治疗效果并增强恶性程度，需要新策略克服代谢相关的肿瘤逃逸和免疫抑制[2] ATF6α作为肝细胞癌驱动因子 - 活化的ATF6α是一种肝肿瘤驱动因子，可限制免疫监视，可作为免疫检查点阻断疗法响应的潜在分层标志物和治疗新靶点[3] - 在人类肝细胞癌中，ATF6α的激活与侵袭性肿瘤表型显著相关，其特征为患者生存率降低、肿瘤进展加快以及局部免疫抑制[6] - 在小鼠模型中，肝细胞特异性激活ATF6α会引发进行性肝炎，伴有内质网应激、免疫抑制和肝细胞增殖，最终引发肝癌发生[6] ATF6α的作用机制 - 活化的ATF6α增强了糖酵解，并通过与基因调控元件结合直接抑制了糖异生酶FBP1[6] - 恢复FBP1表达可限制ATF6α激活相关的病理变化[6] - ATF6α的长期激活会引发内质网应激，导致肝癌中依赖糖酵解的免疫抑制，并使其对免疫检查点阻断疗法敏感[9] ATF6α的临床意义与治疗潜力 - 在肝细胞癌患者中，对免疫治疗完全应答的患者与应答较弱的患者相比，ATF6α的激活水平显著升高[7] - 通过种系敲除、肝细胞特异性敲除或向肝细胞递送治疗性反义寡核苷酸来靶向Atf6，均可抑制临床前肝癌小鼠模型中的肝细胞癌[8] - 免疫检查点阻断恢复了由ATF6α激活引发的免疫监视并减少了肝细胞癌[6]

研究核心发现 - 免疫检查点抑制剂疗法会增加代谢综合征风险 其潜在机制由哈尔滨医科大学团队在Cell Metabolism上阐明[1] - 研究表明 在免疫检查点阻断情况下 巨噬细胞的PD-1调控了能量消耗与代谢功能障碍[2] - 巨噬细胞PD-1的这一被揭示的“兼职”功能 为对抗免疫检查点抑制剂疗法和高脂饮食诱导的代谢疾病提供新理论依据[2][7] 作用机制与实验发现 - 抗PD-1抗体通过靶向巨噬细胞的PD-1降低能量消耗 从而增强小鼠对高脂饮食诱导的肥胖和全身性代谢紊乱的易感性[4] - 机制上 LPS以mTOR依赖性方式激活ULK1 激活的ULK1在Thr250位点磷酸化修饰PD-1[4] - 磷酸化修饰通过破坏FBXO38与PD-1的结合 抑制FBXO38介导的PD-1泛素化降解 从而稳定PD-1[4][8] - 磷酸化的PD-1与IRE1α相互作用 减弱IRE1α自身磷酸化 从而抑制内质网应激介导的炎症反应[4] - 磷酸化的PD-1与IRE1α结合 抑制内质网应激驱动的代谢紊乱[8] 潜在治疗方向 - 在巨噬细胞特异性PD-1基因敲除小鼠中 抑制IRE1α可通过挽救能量消耗的减少来缓解高脂饮食诱导的代谢紊乱[4] - 靶向IRE1α-XBP1信号通路有望对抗免疫检查点抑制剂诱导的代谢功能障碍[8]