研究核心发现 - 西湖大学蔡尚团队首次揭示，瘤内细菌通过差异化定位调控肿瘤免疫，具有双重作用，为防治肿瘤复发提供了全新视角[1] - 该研究是团队继2022年首次证实乳腺癌胞内菌促肿瘤转移后，在肿瘤菌群研究领域的又一重要进展，相关成果发表于《细胞》期刊[1] 肿瘤免疫背景与问题 - 根据免疫系统应答，肿瘤可分为免疫激活的“热肿瘤”与免疫抑制的“冷肿瘤”[1] - “热肿瘤”微环境中免疫细胞积极作战，患者对免疫治疗敏感且预后更好；“冷肿瘤”微环境中免疫系统消极抵抗，免疫应答受抑制，患者对免疫治疗不敏感[1] - 肿瘤内存在细菌的发现为研究带来新视角，但细菌在肿瘤内的分布位置是否影响免疫反应及其具体机制尚不明确[1] 关键实验与数据 - 研究团队构建了严格的胞内菌研究模型，通过特异清除胞外菌的抗生素，建立体外类器官-细菌共培养系统以排除胞外菌干扰[3] - 小鼠实验证实胞内菌是肿瘤复发的关键推手：胞内菌存在时，乳腺癌肺部复发率达65%，清除胞内菌后复发率降至6.7%[3] - 临床前术后复发模型中，细菌入侵信号强的小鼠肿瘤复发率高达80%，清除胞内菌后复发率降至20%[3] - 在无免疫系统的小鼠中，胞内菌的促复发效应消失，表明细菌通过操控免疫系统间接影响肿瘤复发[3] 作用机制解析 - 胞内菌与胞外菌对免疫的调控作用截然不同：两者均会诱导中性粒细胞富集，但胞内菌将其“策反”为免疫抑制型细胞，胞外菌则使其成为“抗癌战士”[4] - 具体调控机制：活的胞内菌会激活肿瘤细胞的特定信号通路，诱导肿瘤细胞分泌IL-17B，这一“策反信号”使中性粒细胞进入抑制状态，抑制T细胞功能，从而促进肿瘤复发[4] - 胞外菌无法激活该信号通路，而是直接诱导中性粒细胞发挥抗肿瘤作用[4] 研究意义与前景 - 研究表明瘤内菌并非简单的“伴随菌群”，而是影响肿瘤进展的关键生物学因素，为肿瘤治疗提供了新的思路[4] - 未来或许可以通过调控瘤内菌的生长位置和作用方式，来调控人体对肿瘤细胞的免疫应答[4]

研究背景与核心问题 - 冷肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICI）响应不佳，主要原因是缺乏足够的T细胞浸润[2] - MHC-II限制性新抗原疫苗通过将肿瘤特异性突变产生的新抗原递呈给CD4+ T细胞，旨在增强抗肿瘤免疫应答，但其能否重塑免疫抑制性肿瘤微环境并克服ICI耐药性尚不明确[4] 研究核心发现 - MHC-II限制性新抗原疫苗接种后，成功促进了冷肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的浸润，并增强了干扰素-γ的产生[5] - 疫苗接种诱导了抑制性免疫检查点信号轴PVR-TIGIT的富集[5][8] - 将疫苗与TIGIT阻断剂联合使用，显示出协同抗肿瘤功效，该组合增强了抗原特异性T细胞的细胞因子产生，促进了效应记忆分化[5] - 疫苗与TIGIT阻断联用可延缓CD8+ T细胞的耗竭，从而抑制肿瘤生长[5][8] 研究意义与应用前景 - 该研究为增强冷肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性提供了一种有前景的联合治疗新方法[3] - 研究成果发表于Cell子刊Med，表明其具有较高的学术价值和潜在转化前景[3]

肿瘤免疫治疗行业挑战 - 免疫检查点抑制剂在晚期肿瘤患者中的临床获益有限 这些肿瘤通常具有体细胞突变率低、浸润淋巴细胞少和PD-L1表达水平低的特征 属于免疫学上的"冷肿瘤" [2] - 尽管IL-2、IL-7、IL-12和IL-15等免疫细胞因子有潜力将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤" 并与免疫检查点抑制剂协同增强抗肿瘤反应 但其临床应用受到技术难题、安全性顾虑、多效性影响和疗效欠佳等因素阻碍 [2] - 现有策略存在高昂的合成和生产成本、有限的持久性以及预期疗效不足等问题 需要进一步改进以充分发挥联合治疗的潜力 [2] 新型治疗技术突破 - 研究团队开发了一种名为circILNb的新型治疗策略 利用体外转录的环状RNA局部递送IL-15和抗PD-L1纳米抗体 [4][6] - 该技术基于circCV-B3载体实现无痕环状RNA工程 并通过生物素-亲和素纯化系统进行纯化 最终封装在脂质纳米颗粒中实现瘤内注射 [6] - 瘤内注射circILNb可实现原位蛋白表达 激活已存在的CD8+ T细胞和NK细胞 从而实现优异的局部肿瘤控制 效果优于蛋白质疗法 [6] 治疗机制与效果 - circILNb不仅能通过激活CD8+ T细胞和NK细胞实现局部肿瘤控制 还能通过树突状细胞负载并迁移至肿瘤引流淋巴结 启动抗原特异性CD8+ T细胞的活化 [6] - 这种机制可引发强烈的全身性免疫反应 实现对远端肿瘤的控制 表明该策略能产生系统性抗肿瘤效果 [6] - 该研究证实了circILNb可作为肿瘤免疫治疗的非蛋白质类治疗策略 为"冷肿瘤"的治疗提供了新方向 [8]

研究背景与问题 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法在免疫原性差的"冷肿瘤"中无效 因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用导致[2] - 黑色素瘤患者中40%-60%对ICB疗法无显著响应 且部分响应者会出现肿瘤复发或转移[5] - 冷肿瘤的免疫抑制特性源于抗原呈递受损 T细胞功能障碍及癌细胞对T细胞毒性的抵抗[6] 技术突破与设计原理 - 受天然酶反应系统（ERS）启发 开发了钌/二氧化钛（Ru/TiO₂）纳米生物催化剂系统 其具有精确设计的氧化还原中心[3] - 该系统模拟ERS 实现pH依赖性活性氧（ROS）生成和氧气（O₂）释放 有效将冷肿瘤转化为热肿瘤[3][6] - Ru/TiO₂通过部分晶格限制的富电子钌位点 在TME中同步产生ROS和O₂ 同时增强免疫原性细胞死亡（ICD）并逆转缺氧[7] 作用机制与疗效 - Ru/TiO₂诱导黑色素瘤细胞内质网应激介导的免疫原性细胞死亡（ICD） 释放损伤相关分子模式（DAMP）激活免疫反应[6][7] - 抑制缺氧诱导因子HIF-1α和腺苷能信号通路 改善抗原呈递并恢复T细胞功能[6][7] - 与抗PD-L1单抗联用 协同抑制实体瘤和转移瘤 建立长期免疫保护[3][7] 行业意义与应用前景 - 为肿瘤微环境自适应纳米生物催化剂确立新范式 推动下一代耐药癌症免疫疗法开发[3] - 高效生物催化材料的理性设计有望拓展至其他疾病领域的免疫调节应用[3] - 解决现有酶模拟催化剂催化效率低 稳定性差及金属离子毒性的临床转化障碍[2]