研究背景与问题 - 针对癌症相关成纤维细胞（CAF）的临床试验几乎都失败了，这可能归因于其功能可塑性和不透明的调控回路[2] 核心研究成果 - 2026年1月15日，张泽民院士、王东方副研究员、席建忠教授等团队在《Cancer Cell》发表研究，通过单细胞筛选发现ADAM12是成纤维细胞的检查点，阻碍抗肿瘤免疫反应[3] - 研究发现ADAM12的缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感，为癌症免疫治疗带来了新靶点[3] 研究方法与发现 - 研究团队开发了一种基于CRISPR干扰（CRISPRi）和CRISPR激活（CRISPRa）的Perturb-seq系统性筛选方法，以筛选患者来源的成纤维细胞[5] - 研究发现抗肿瘤的I型干扰素（IFN-I）反应程序是对抗TGF-β驱动的促肿瘤肌成纤维细胞活化的首要拮抗轴，而ADAM12是介导这种关系的分子检查点[5] - 敲除ADAM12会引发I型干扰素反应程序，将肌成纤维细胞群结构重新配置为祖细胞样状态，重振基于T细胞的免疫反应，并在各种小鼠模型中诱导肿瘤排斥[5] - 结合人类基因组数据分析，研究团队将ADAM12定位为成纤维细胞潜在靶点，为可行的治疗干预措施铺平了道路[5] 研究核心发现总结 - 利用基于CRISPRi/CRISPRa的Perturb-seq在患者来源成纤维细胞中进行大规模筛选[7] - 将TGF-β依赖的myCAF程序转换为IFN-I反应状态以发挥抗肿瘤活性[7] - ADAM12缺失抑制myCAF并增强T细胞浸润[7] - ADAM12缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感[7]

文章核心观点 - 由青岛能源所单细胞中心等机构联合研发的AI驱动数字化克隆挑选平台（DCP），通过技术创新解决了微生物菌株筛选这一合成生物学DBTL循环中的关键效率瓶颈，显著提升了优良工业菌株的发现速度，对绿色生物制造产业具有重要推动作用 [2][4][5] 技术平台特点 - DCP系统整合三大技术创新：微腔室分隔培养实现单细胞独立培养、AI辅助图像识别实时监测细胞生长动态与代谢活性、无接触激光单克隆挑取技术精准导出目标菌株 [4] - 该平台具备高通量和高精准性优势，能够对上万个单克隆进行多模态表型筛选，尤其擅长捕捉概率仅万分之一的稀有优质突变体 [2][5] - 与传统平板培养方法相比，DCP避免了液滴微流控技术的流程复杂和易交叉污染问题，并可动态追踪细胞状态 [2] 应用验证成果 - 在工业底盘菌运动发酵单胞菌的测试中，DCP平台在30g/L乳酸胁迫条件下成功筛选出“超级菌株”，其乳酸产量提升19.6%，生长速率提高75.9% [5] - 基因组学研究发现该菌株的优异表型与ZMOp39x027基因突变相关，揭示了此前未知的乳酸耐受机制，该基因可增强乳酸跨膜转运能力 [5] 产业协同效应 - DCP平台与同团队开发的拉曼流式细胞分选仪FlowRACS形成功能互补：FlowRACS擅长瞬时快照分选，通量达每分钟数百个细胞；DCP侧重于动态追踪回收，两者结合覆盖从快速筛选到深度解析的全流程 [6] - 该技术方案为代谢工程、环境微生物资源挖掘和工业菌株优化提供强大支撑，未来可广泛应用于酶功能验证、定向进化和耐逆菌株选育等领域 [5][6]