报告行业投资评级 - 看好（维持） [1] 报告的核心观点 - 阻断ActR信号通路可促进肌肉增长，以Myostatin为例，其与ActR结合激活Smad2/3信号通路抑制肌肉细胞增殖与分化，阻断ActR通路可治疗肌肉萎缩相关疾病 [4] - ActR通路阻断策略多样，包括I型受体抑制剂、II型受体抗体、配体陷阱、配体选择性抑制剂 [4] - 增肌治疗需求大、市场空间广，遗传性神经肌肉疾病患者、老龄人群和减重人群均有需求，SMA患者现有治疗存在未满足需求 [4] - 建议关注国内布局相关资产的公司，如来凯医药 - B（2105）、宜明昂科（1541）等 [4] 根据相关目录分别进行总结 激活素受体通路（ActR Pathway） 通路作用机制 - TGFβ超家族中Activin A、Myostatin、GDF11通过激活素受体通路调节肌肉、血液和骨骼，以Myostatin为例，激活素受体复合物含I型和II型受体，II型受体捕获配体激活I型受体，Myostatin还参与葡萄糖代谢 [9][10] - Myostatin与受体复合物结合后，使II型受体磷酸化激活I型受体，I型受体磷酸化Smad2/Smad3复合物并招募Smad4，下调AKT表达，下游去磷酸化FOXO，Smad复合物和FOXO进入细胞核激活下游基因表达，加速肌肉蛋白分解致肌肉萎缩 [11] - I型受体有七种，对不同配体偏好不同；II型受体有五种 [11] 通路阻断策略 - I型受体抑制剂以小分子为主，阻断ALK激酶对Smad2/3的磷酸化，研究集中在肿瘤领域 [12] - II型受体抗体以单抗为主，阻断ActRIIA/B的受体结合域，代表药物有Bimagrumab、LAE102等 [12] - 配体陷阱是重组蛋白，通过ActRIIA/B配体结合域与Fc段融合捕获配体，代表药物有Sotatercept、Luspatercept [14] - 配体选择性抑制剂与特定配体结合阻断其与受体结合，代表药物有Trevogrumab、Taldefgrobep等 [15] 关键配体之一：Myostatin - Myostatin由骨骼肌肌细胞分泌，负向调控骨骼肌生长，人类和动物MSTN基因突变会使肌肉质量增加 [17] - Myostatin以无活性前体形式分泌，经furin蛋白酶切割成latent Myostatin，再被二次切割成活性形式 [18][19] - 对其他TGF - β家族成员亲和力广的化合物更有效，但可能有更高脱靶效应风险 [21] ActR通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA） 脊髓性肌萎缩症（SMA） - SMA是遗传性神经肌肉疾病，由SMN1基因功能缺失型突变引起，SMN蛋白水平受影响致肌肉萎缩和呼吸窘迫死亡，SMN2基因部分补偿SMN1缺失，SMA严重程度与SMN2拷贝数成反比 [22][23] - 美国发病率约为1/11,000，SMA1型最常见，占60%，其次是SMA2型和3型，各占约20%，根据症状和发病年龄分为0、1、2、3、4五个亚型 [23][24] SMA获批疗法局限性 - SPINRAZA对成年患者疗效有限，患者接受度低 [27] - ZOLGENSMA治疗效果可能随时间减弱，有肝毒性，多数患者需联合治疗 [27] - Risdiplam部分患者无响应，老年肝功能异常患者无法使用，可能影响男性生育能力 [28] SMA临床未满足需求 - 美国约10,000名SMA患者中三分之二、全球约35,000名患者接受SMN靶向疗法，但患者仍因肌无力丧失功能，74%神经科医生认为需联合疗法 [29] - SMN疗法可延缓运动神经元退化，但不直接解决肌肉萎缩问题，改善运动功能作用后期趋于平缓 [29] ActR通路阻断的临床应用：体重管理 - 除基因相关疾病，衰老和GLP - 1RA类药物使用会导致肌肉萎缩，肌肉萎缩会使日常生活能力下降、骨量流失、全因死亡风险提升，保留肌肉是体重管理关键 [35][36] 靶向ActRII通路药物 Apitegromab (Scholar Rock) - 用于SMA适应症已读出积极3期数据并提交上市申请，体重管理适应症预期2025年Q2读出概念验证数据，下一代Myostatin抑制剂SRK - 439有望2025年Q3提交临床试验申请 [38] - SMA适应症3期临床研究取得积极结果，治疗组运动功能提升，安全性良好 [43][44] - 体重管理适应症处于临床二期，预期2025年Q2读出二期概念验证结果，主要终点是第24周肌肉质量与基线相比的变化 [48][49] Taldefgrobep(BIOHAVEN) - 靶向active Myostatin，阻断Myostatin与ActRIIB结合及ALK4/5募集，促进肌肉生成 [57] - 治疗SMA适应症2期临床未达主要终点，但亚组分析和次要终点分析有获益趋势，安全性良好 [61][62] - 1期临床数据显示有肌肉质量增加效果 [66] GYM329(ROCHE) - 靶向latent Myostatin，特异性高，采用sweeping antibody技术，临床前小鼠模型显示可增加肌肉质量和改善肌力 [69] - 正在开展SMA等多个适应症临床试验，预期2025年读出相关数据 [72] Trevogrumab(REGENERON) - 特异性靶向Myostatin，公司还开发Garetosmab，探索单药及联合治疗用于减重适应症疗效 [75] - 正在开展减重适应症2期研究，预期2025年H2读出主要临床终点 [75] - 1期研究取得积极结果，部分组大腿肌肉体积增加、脂肪量减少，安全性相对较好 [78] Bimagrumab(Eli Lilly) - 可结合ActRII A和ActRII B，增加骨骼肌质量，用于体重管理适应症预期2025年年内读出2期数据 [82][84] - 2期临床数据显示可显著提升肌肉质量，安全性方面有部分不良反应 [87][90] LAE102（来凯医药） - 是ActRIIA单抗药物，2024年6月启动中国1期临床试验，SAD研究数据显示安全性和耐受性好，有靶点抑制作用，计划2025年3月启动MAD研究 [93] - 2024年11月与礼来合作，礼来负责美国1期临床试验，预计2025年Q2启动 [93] - 公司管线还布局LAE103、LAE123，计划2025年Q2及Q4递交临床试验申请 [94]