公司：Tectonic Therapeutic (TECX) * 公司专注于开发松弛素（relaxin）相关疗法 主要针对心力衰竭和肺动脉高压领域 [1][3] * 公司拥有两个主要研发项目：针对合并前后毛细血管性肺动脉高压（CP-CPH）的心力衰竭项目 以及针对间质性肺病相关肺动脉高压（PH-ILD）的项目 [12][14][49] * 公司有一个未公开靶点的第二项目 即将进入临床 针对遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）[58] 核心观点与论据：TX45（公司药物）项目与差异化 * **患者人群选择差异**：公司强调其与礼来（Eli Lilly）研究的核心区别在于患者选择 公司选择病情稳定的患者（不能是刚出院两周内的患者）且要求基线时体液状态平衡（euvolemic） 而礼来研究针对的是急性失代偿性心力衰竭患者 这些患者本身体液超负荷且对治疗抵抗 [4][6][7] * **药物机制与效果**：TX45是一种血管舒张剂 但具有独特的“金发姑娘效应”（Goldilocks effect） 能同时降低肺血管阻力（PVR）和肺毛细血管楔压（PCWP）并增加心输出量 而其他血管舒张剂难以同时实现这些效果且不显著降低血压 [21][26] * **积极的1B期数据**：在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肺动脉高压患者中 TX45单次给药后观察到PVR降低32%至35%（近1.5个伍德单位） PCWP降低约20%（3毫米汞柱） 肺动脉压降低18% 心输出量增加近20% [11][19][21] * **潜在临床获益**：临床前数据显示其具有抗纤维化和血管重塑效应 参考其他研究 类似的血流动力学改善可能转化为六分钟步行距离（6MWD）显著增加（例如70米） 但公司对2期研究的预期是6MWD增加15米即感到满意 [22][25][55] * **应对潜在风险**：承认礼来数据提示松弛素可能导致轻度液体潴留 但公司认为通过患者选择（ enriching for PVR > 3 WU）、确保患者基线时使用最佳背景药物治疗（如MRA使用率约80%）以及密切监测 可以减轻此风险 [6][27][28] 临床开发计划与时间表 * **HFrEF数据即将读出**：针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的1B期数据预计在2025年10月下旬公布 [30] * **2期研究（APEX试验）进行中**：研究针对HFpEF合并CP-CPH患者 要求70%的患者PVR > 3 WU 主要终点针对该亚群 目前入组进度已超过三分之一 预计2026年获得数据 [12][32][43] * **PH-ILD项目规划**：计划开展一个20名患者、16周、单臂的2期研究 主要评估PVR变化和安全性 预计单药治疗 协议仍在最终确定中 [49][50][53] * **3期研究考虑**：计划以6分钟步行距离（6MWD）作为主要终点 但也可能探索包含心血管死亡/住院的复合终点 [48] 竞争格局与市场观点 * **礼来数据的影响**：礼来松弛素项目在急性心衰患者中失败 三次冲击公司股价 但公司认为其患者选择和试验设计（未分层、MRA使用率仅40%）导致了负面结果 其数据反而证实了松弛素的血管舒张效应持久（无快速抗药性）[9][11] * **阿斯利康项目的 reassurance**：阿斯利康（AstraZeneca）仍在推进其松弛素项目（生物制剂和口服药） 其2期研究未因安全性问题停止 这为公司项目提供了间接支持 [17][18] * **与Sotatercept（默克）的对比与共存**：认为默克（Merck）的sotatercept专注于PVR > 4 WU的HFpEF患者（EF>50%） 其成功将为市场教育做出贡献 公司项目可覆盖EF > 40%的患者（增加约三分之一患者） 且因sotatercept有出血风险 公司药物可能更适用于服用抗凝药（如房颤患者）的患者 [39][40][42] * **PH-ILD市场机会**：目前仅有一种吸入式疗法（treprostinil） TX45有望成为首个系统性治疗药物 [52] 其他重要细节 * **数据安全监测委员会（DSMB）**：公司的DSMB将在两到三周内召开会议 并会审阅礼来的数据以关注相关安全性信号 [18] * **可能的研究方案调整**：公司正在与专家（KOLs）讨论 可能通过方案调整来减轻液体潴留风险 例如软性强制要求使用特定背景药物 [28][29] * **市场规模**：公司保守估计美国CP-CPH患者人群在40万至70万之间 实际可能更大 [39] * ** stratification策略**：公司2期研究根据PVR（>3 WU）进行分层 而阿斯利康据信是根据肺动脉压（>25 mmHg）进行分层 [44]

业绩表现 - 2025年上半年总营收313亿美元 同比下降2% 制药业务收入277亿美元 同比下滑3% [2] - 中国区收入约11亿美元 同比暴跌70% 占全球制药业务份额不足4% [2][11] - HPV疫苗2025年上半年销售额24.53亿美元 同比下降48% 其中第二季度销售额11.26亿美元 同比下降55% [7] - K药2025年上半年销售额152亿美元 占总营收48% 同比增长7% 增速较前两年20%大幅放缓 [13] 中国市场变化 - HPV疫苗在中国区收入从2025年一季度1.93亿美元降至二季度0 因2月起暂停供应 [9] - 2019-2023年九价HPV疫苗一针难求 2024年起滞销 代理商智飞生物渠道库存高企 [9] - 2025年6月万泰生物九价HPV疫苗上市 定价499元/支 仅为默沙东同款的40% [9] - 中国区收入从2023年峰值67亿美元(占全球12.5%)降至2025年上半年11亿美元 [11] 成本削减与裁员计划 - 启动2027年底前每年节省30亿美元成本的全面削减计划 [2] - 全球裁员约6000人 占员工总数8% 预计每年节省17亿美元 [3][4] - 中国区或裁员400人(按比例推算) 疫苗部门受影响最大 [5][6] - 第二季度已计入与裁员相关的6.49亿美元费用 [5] 产品管线动态 - K药2024年销售额295亿美元 但2025年上半年被诺和诺德司美格鲁肽(166亿美元)超越 [12][14] - 关键专利2028年到期 将面临生物类似药竞争 [14] - 斥资100亿美元收购Verona Pharma 获得慢阻肺药物Ohtuvayre(预计年销售峰值10-40亿美元) [14] - 2021年115亿美元收购Acceleron获肺动脉高压药Sotatercept 上市首年销售额达10亿美元 [15] - 2023年108亿美元收购Prometheus 进军免疫疾病领域 候选药物PRA023具数十亿美元销售潜力 [15] 战略调整 - 节省成本将再投资于新产品上市和在研管线 [14] - 持续寻求10-150亿美元规模的收购交易以扩充产品组合 [16] - 调整全球制造网络布局 匹配客户需求与业务变化 [4] - 应对地缘政治风险 将K药库存转移至美国保障供应 计划扩大本地化生产 [13]

报告行业投资评级 - 看好（维持） [1] 报告的核心观点 - 阻断ActR信号通路可促进肌肉增长，以Myostatin为例，其与ActR结合激活Smad2/3信号通路抑制肌肉细胞增殖与分化，阻断ActR通路可治疗肌肉萎缩相关疾病 [4] - ActR通路阻断策略多样，包括I型受体抑制剂、II型受体抗体、配体陷阱、配体选择性抑制剂 [4] - 增肌治疗需求大、市场空间广，遗传性神经肌肉疾病患者、老龄人群和减重人群均有需求，SMA患者现有治疗存在未满足需求 [4] - 建议关注国内布局相关资产的公司，如来凯医药 - B（2105）、宜明昂科（1541）等 [4] 根据相关目录分别进行总结 激活素受体通路（ActR Pathway） 通路作用机制 - TGFβ超家族中Activin A、Myostatin、GDF11通过激活素受体通路调节肌肉、血液和骨骼，以Myostatin为例，激活素受体复合物含I型和II型受体，II型受体捕获配体激活I型受体，Myostatin还参与葡萄糖代谢 [9][10] - Myostatin与受体复合物结合后，使II型受体磷酸化激活I型受体，I型受体磷酸化Smad2/Smad3复合物并招募Smad4，下调AKT表达，下游去磷酸化FOXO，Smad复合物和FOXO进入细胞核激活下游基因表达，加速肌肉蛋白分解致肌肉萎缩 [11] - I型受体有七种，对不同配体偏好不同；II型受体有五种 [11] 通路阻断策略 - I型受体抑制剂以小分子为主，阻断ALK激酶对Smad2/3的磷酸化，研究集中在肿瘤领域 [12] - II型受体抗体以单抗为主，阻断ActRIIA/B的受体结合域，代表药物有Bimagrumab、LAE102等 [12] - 配体陷阱是重组蛋白，通过ActRIIA/B配体结合域与Fc段融合捕获配体，代表药物有Sotatercept、Luspatercept [14] - 配体选择性抑制剂与特定配体结合阻断其与受体结合，代表药物有Trevogrumab、Taldefgrobep等 [15] 关键配体之一：Myostatin - Myostatin由骨骼肌肌细胞分泌，负向调控骨骼肌生长，人类和动物MSTN基因突变会使肌肉质量增加 [17] - Myostatin以无活性前体形式分泌，经furin蛋白酶切割成latent Myostatin，再被二次切割成活性形式 [18][19] - 对其他TGF - β家族成员亲和力广的化合物更有效，但可能有更高脱靶效应风险 [21] ActR通路阻断的临床应用：脊髓性肌萎缩症（SMA） 脊髓性肌萎缩症（SMA） - SMA是遗传性神经肌肉疾病，由SMN1基因功能缺失型突变引起，SMN蛋白水平受影响致肌肉萎缩和呼吸窘迫死亡，SMN2基因部分补偿SMN1缺失，SMA严重程度与SMN2拷贝数成反比 [22][23] - 美国发病率约为1/11,000，SMA1型最常见，占60%，其次是SMA2型和3型，各占约20%，根据症状和发病年龄分为0、1、2、3、4五个亚型 [23][24] SMA获批疗法局限性 - SPINRAZA对成年患者疗效有限，患者接受度低 [27] - ZOLGENSMA治疗效果可能随时间减弱，有肝毒性，多数患者需联合治疗 [27] - Risdiplam部分患者无响应，老年肝功能异常患者无法使用，可能影响男性生育能力 [28] SMA临床未满足需求 - 美国约10,000名SMA患者中三分之二、全球约35,000名患者接受SMN靶向疗法，但患者仍因肌无力丧失功能，74%神经科医生认为需联合疗法 [29] - SMN疗法可延缓运动神经元退化，但不直接解决肌肉萎缩问题，改善运动功能作用后期趋于平缓 [29] ActR通路阻断的临床应用：体重管理 - 除基因相关疾病，衰老和GLP - 1RA类药物使用会导致肌肉萎缩，肌肉萎缩会使日常生活能力下降、骨量流失、全因死亡风险提升，保留肌肉是体重管理关键 [35][36] 靶向ActRII通路药物 Apitegromab (Scholar Rock) - 用于SMA适应症已读出积极3期数据并提交上市申请，体重管理适应症预期2025年Q2读出概念验证数据，下一代Myostatin抑制剂SRK - 439有望2025年Q3提交临床试验申请 [38] - SMA适应症3期临床研究取得积极结果，治疗组运动功能提升，安全性良好 [43][44] - 体重管理适应症处于临床二期，预期2025年Q2读出二期概念验证结果，主要终点是第24周肌肉质量与基线相比的变化 [48][49] Taldefgrobep(BIOHAVEN) - 靶向active Myostatin，阻断Myostatin与ActRIIB结合及ALK4/5募集，促进肌肉生成 [57] - 治疗SMA适应症2期临床未达主要终点，但亚组分析和次要终点分析有获益趋势，安全性良好 [61][62] - 1期临床数据显示有肌肉质量增加效果 [66] GYM329(ROCHE) - 靶向latent Myostatin，特异性高，采用sweeping antibody技术，临床前小鼠模型显示可增加肌肉质量和改善肌力 [69] - 正在开展SMA等多个适应症临床试验，预期2025年读出相关数据 [72] Trevogrumab(REGENERON) - 特异性靶向Myostatin，公司还开发Garetosmab，探索单药及联合治疗用于减重适应症疗效 [75] - 正在开展减重适应症2期研究，预期2025年H2读出主要临床终点 [75] - 1期研究取得积极结果，部分组大腿肌肉体积增加、脂肪量减少，安全性相对较好 [78] Bimagrumab(Eli Lilly) - 可结合ActRII A和ActRII B，增加骨骼肌质量，用于体重管理适应症预期2025年年内读出2期数据 [82][84] - 2期临床数据显示可显著提升肌肉质量，安全性方面有部分不良反应 [87][90] LAE102（来凯医药） - 是ActRIIA单抗药物，2024年6月启动中国1期临床试验，SAD研究数据显示安全性和耐受性好，有靶点抑制作用，计划2025年3月启动MAD研究 [93] - 2024年11月与礼来合作，礼来负责美国1期临床试验，预计2025年Q2启动 [93] - 公司管线还布局LAE103、LAE123，计划2025年Q2及Q4递交临床试验申请 [94]