文章核心观点 - 一项发表于《Science》的研究发现了一条位于大脑神经元初级纤毛中的新信号通路，该通路通过GPR45蛋白调控食欲，为开发全新的抗肥胖药物靶点提供了重要突破 [6][7] 肥胖症的疾病负担与治疗现状 - 肥胖症影响约40%的美国成年人和全球超过10亿人口，疾病负担沉重 [6] - 现有针对MC4R的药物仅获批用于治疗由该基因罕见变异引发的肥胖，不适用于更广泛的肥胖患者群体 [9] - 减肥药物近年发展迅速，不仅能实现持久体重控制，还在心血管健康、血糖平衡及血压胆固醇管理方面展现出显著益处 [7] 新发现的分子机制与靶点 - 研究团队采用结合遗传学与机器学习的AMM（自动减数分裂定位）技术，高效定位到了与肥胖表型相关的Gpr45基因 [7][8] - Gpr45基因在体重调控中起核心作用，敲除该基因的小鼠在普通饮食下会出现肥胖，且从六周龄起就因进食量显著增加而导致异常体重增长 [8] - GPR45蛋白在下丘脑神经元的初级纤毛中高度表达，其功能是将Gαs蛋白转运至纤毛内，从而激活MC4R信号通路以调控食欲 [9] - 若GPR45缺失，Gαs无法进入纤毛，MC4R信号通路无法正常运作，导致暴饮暴食 [9] 潜在的治疗开发方向 - 此次发现为开发作用于新靶点的药物打开了大门，这些新靶点药物未来既可单独使用，也能与现有减重药物联用，以更有效地控制食欲 [7] - 针对GPR45这一新靶点，未来可开发能够增强其活性的药物，有望为更广泛的肥胖患者提供新的治疗选择 [9]

文章核心观点 - 一项发表于《Science》杂志的新研究揭示了一条通过大脑神经元纤毛调控食欲的未知信号通路，为开发全新的抗肥胖策略提供了潜在靶点 [6] - 研究团队利用AMM（自动减数分裂定位）技术锁定Gpr45基因，发现其缺失会导致小鼠肥胖，并阐明了GPR45蛋白在纤毛内激活MC4R信号通路以调控食欲的具体机制 [7][8][9] - 针对GPR45活性的药物开发有望成为适用于更广泛肥胖患者的新治疗方向，可能单独使用或与现有药物联用 [7][9] 研究背景与意义 - 肥胖症已影响约40%的美国成年人和全球超过10亿人口，凸显了该研究的重大公共卫生意义 [6] - 近年来减肥药物在体重控制及心血管、血糖等代谢指标管理方面展现出显著益处，新研究为行业带来了新的突破口 [7] 研究方法与技术 - 研究采用AMM（自动减数分裂定位）这一结合遗传学与机器学习的新技术，能高效定位导致特定表型（如肥胖）的基因突变 [8] - 团队开发了Candidate Explorer软件，整合67项遗传特征为突变与表型关联生成概率评分，并结合CRISPR基因编辑技术验证了Gpr45基因的功能 [8] 关键研究发现 - 锁定Gpr45基因，无论自然突变或CRISPR敲除该基因，小鼠在普通饮食下均出现肥胖，且在六周龄时即因进食量显著增加而出现异常体重增长 [8] - GPR45蛋白在下丘脑神经元的初级纤毛中高度表达，并充当转运体将Gαs蛋白运至纤毛内以激活MC4R信号通路；GPR45缺失将导致此通路失效，引发暴饮暴食 [9] 未来应用前景 - 现有针对MC4R的药物仅适用于罕见基因变异引发的肥胖，因存在多组织表达带来的不可控风险，未能惠及广大患者 [9] - 未来可开发增强GPR45活性的药物，为更广泛的肥胖患者群体提供新的治疗希望，并可能实现与现有减重药物的联合应用 [7][9]