研究核心发现 - 波恩大学医院的研究团队发现，在过敏性气道炎症中，致病性2型固有淋巴细胞（ILC2）对铁死亡的耐受性促进了脂质代谢和致病性2型免疫，这代表了一种代谢脆弱性，可作为哮喘的潜在治疗靶点[1] - 该研究于2025年12月10日发表在《Cell》子刊《Immunity》上[1] ILC2的代谢机制与依赖性 - 在过敏性气道炎症中，致病性ILC2依赖胱氨酸来增强代谢适应性并维持生存[3] - 胱氨酸的摄取促进谷胱甘肽（GSH）的合成，该过程与谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）和硫氧还蛋白还原酶-1（TXNRD1）表达上调共同作用，通过抵抗脂质过氧化和活性氧（ROS），从而增强对铁死亡的抵抗能力[3] - 这种适应性改变加速了脂质获取与代谢，进而促进ILC2和2型辅助T细胞（Th2）的扩增[3] 关键靶点与干预效果 - 在ILC2中敲除GPX4和TXNRD1，或通过药物抑制TXNRD1，能够限制脂质代谢，并阻止过敏原诱导的气道炎症中的ILC2积聚[3] - 抗氧化和抗铁死亡通路使ILC2和Th2细胞中的脂质代谢得以实现[4] - GPX4和TXNRD1促进致病性2型免疫反应[4] - 氧化还原平衡系统是气道炎症的一个可靶向的代谢弱点[4]

研究核心发现 - 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与乳腺癌发生风险升高及患者不良预后相关[4] - 脂肪肝来源的外泌体通过靶向乳腺脂肪细胞，诱导游离脂肪酸释放，从而促进乳腺癌发展[3][4] - 研究揭示了驱动癌症发展的肝脏-乳腺代谢远程相互作用机制[9] 作用机制 - 脂肪肝外泌体优先富集于乳腺脂肪细胞，促进促肿瘤乳腺微环境形成[4] - 外泌体对脂肪细胞的趋向性由外泌体ErbB4与Nrg4的结合介导[4][10] - 外泌体中的TRMT10C转移至线粒体，通过诱导脂肪细胞中N1-甲基腺苷修饰（m1A）抑制Nd5和Nd6的mRNA翻译[4][10] - ND5和ND6蛋白水平下调会增加活性氧水平，进而促进游离脂肪酸释放，加速肿瘤进展[4][10] 临床意义 - 血浆ErbB4阳性外泌体可作为乳腺癌合并非酒精性脂肪性肝病患者的独立预后指标[5][10]

铁死亡机制研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质诱导发生，在癌症等多种疾病发展中扮演重要角色 [2] - 活性氧(ROS)在脂质过氧化和铁死亡启动中发挥关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性 [3] OGT酶的作用机制 - O-GlcNAc转移酶(OGT)作为ROS感应器，在受到ROS氧化修饰后被激活 [4] - 活化后的OGT催化FOXK2蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，促进其核转位并与SLC7A11启动子区域结合 [8] - 该过程增强SLC7A11转录并抑制铁死亡，通过OGT-FOXK2-SLC7A11分子轴促进肝细胞癌肿瘤发生和放化疗耐药性 [8] 研究意义与应用前景 - 研究揭示了ROS诱导的氧化-O-GlcNAc糖基化级联反应机制，整合了ROS信号、O-GlcNAc修饰和FOXK2介导的转录调控 [10] - 靶向该机制有望重新激活铁死亡，为克服癌症耐药性提供全新思路 [10]