撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 癌症患者常伴有抑郁症状 ，这通常是由于他们承受的巨大痛苦所致，这促使研究人员思考 ： 某种特定的 抗抑郁药物是否能够同时有效治疗抑郁和癌症这两种疾病？ 2026 年 1 月 5 日，海军军医大学、江南大学附属医院、中国医科大学的研究人员合作，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为： 5-HT reuptake blockade induces pyroptosis in BRAF V600E - mutated melanomas via remodeling histone serotonylation 的研究论文。 该研究表明，一种常用的 抗抑郁药物 —— 帕罗西汀 （paroxetine hydrochloride, PH） ，竟能有效对抗 恶性 黑色素瘤 ，尤其是那些携带 BRAF V600E 突变且对靶向治疗产生耐药性的棘手病例。 黑色素瘤 患者通常面临着 双重挑战—— 由于 原发性或获得性耐药导致的治疗选择有限，以及患者普遍存 在的心理困扰，因此，亟需创新的治疗策略。 更令人振奋的是，帕罗西汀对 BRAFi/MEKi 耐 ...

文章核心观点 - 微软研究院团队开发了一个名为GigaTIME的多模态人工智能框架，该框架能够从常规的H&E病理切片预测生成虚拟的多重免疫荧光图像，从而低成本、高通量地大规模建模肿瘤免疫微环境，为癌症研究和个性化医疗开辟了新途径[3][4] 传统技术的局限与AI的突破 - 多重免疫荧光技术能提供丰富的蛋白质空间表达信息，但成本高昂、流程复杂，难以大规模应用[7] - H&E染色作为病理学常规检查，成本低廉且广泛应用，但无法直接显示蛋白质活性[8] - 研究核心是探索能否通过AI技术，从H&E切片中提取足够信息来预测蛋白质的空间表达[9] GigaTIME技术框架 - GigaTIME是一个通过连接细胞形态和状态来进行大规模群体肿瘤免疫微环境建模的多模态AI框架，该工具已免费开源[4] - 该框架在包含4000万个细胞的配对H&E和mIF数据上进行训练，成功实现了从H&E切片到21种蛋白质mIF图像的跨模态转换[4][10] - 输入一张H&E切片，AI模型能同时输出21个蛋白质通道的虚拟mIF图像，实现像素级的蛋白质激活状态预测[10] 大规模验证与应用 - 研究团队将GigaTIME应用于普罗维登斯健康系统的14256名患者数据，涵盖24种癌症类型和306种亚型[12] - 最终生成了299376张虚拟mIF图像，构建了迄今为止最大的肿瘤免疫微环境虚拟群体[12] - GigaTIME在DAPI核染色通道上的Dice分数达到0.72，显著优于传统CycleGAN方法的0.03[12] 临床发现与洞察 - 从生成的虚拟群体中，研究团队识别了1234个统计学显著的蛋白质-生物标志物关联，涵盖泛癌、癌症类型和亚型三个层次[13][14] - 在泛癌水平，研究证实了TMB-H和MSI-H基因型与CD138、CD20等免疫标志物的正相关，并发现KMT2D突变与CD3、CD8、CD20等免疫浸润标志物呈正相关[14] - GigaTIME能捕捉蛋白质的空间分布模式，其空间指标相比简单的激活密度能揭示更强的临床关联[16] - 研究探索了蛋白质组合效应，例如CD138和CD68的组合在预测生物标志物时表现出协同效应[16] 临床应用前景与验证 - 整合所有21个蛋白质通道的GigaTIME特征在预测患者生存方面优于单个蛋白质通道，强调了多重分析的重要性[19] - 在TCGA数据库的10200名患者中进行独立验证，虚拟蛋白质激活与普罗维登斯数据高度相关，Spearman相关系数达0.88，两个群体共享80个显著的蛋白质-生物标志物关联，显示了良好的可重复性[19] 未来展望 - 研究团队计划未来探索更多蛋白质通道，并整合细胞分割模型来研究细胞间相互作用，进一步揭示肿瘤微环境的复杂规则[21] - GigaTIME代表了多模态AI在数字病理学中的重要进展，为以更低成本、更大规模探索肿瘤微环境复杂性并开发更有效治疗策略奠定了基础[22]

文章核心观点 - 研究团队开发了一种名为B7H3×CD3×PDL1的三特异性抗体（TriTCE），为治疗“免疫冷肿瘤”提供了一条突破传统的新路径[2][3] - 该策略的核心创新在于不再依赖稀有的肿瘤特异性T细胞，而是激活肿瘤中大量存在的“旁观者”T细胞，并反向利用免疫抑制性的巨噬细胞，将其转化为免疫反应的“助推引擎”[3] - 该三特异性抗体通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式，在多种临床前模型中诱导了显著的抗肿瘤效果，为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新方向[6][11] 研究背景与挑战 - 在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性T细胞十分稀缺，而大量状态良好的T细胞因无法识别肿瘤抗原而长期处于“旁观”状态[1] - 肿瘤内部充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得T细胞难以维持持续杀伤[1] - 如何激活“旁观者”T细胞并利用巨噬细胞助力，成为破解实体瘤免疫治疗瓶颈的关键[2] 技术方案与设计 - 研究开发的三特异性T细胞接合器（TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合T细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞[3][6] - 采用分级亲和力设计：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞B7H3；CD3以内嵌方式隐藏，仅在靠近肿瘤时才被T细胞有效接触，从而避免误激活；PDL1结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控[6] - 该策略在肿瘤细胞-PBMC共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效[6] 作用机制与突破 - PDL1在该结构中扮演了新角色，成为拉近PDL1⁺巨噬细胞与活化T细胞距离的关键枢纽，而不再仅仅是抑制信号的承担者[8] - 在局部互作界面中，T细胞释放的IFN-γ会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌IL-15[8] - IL-15进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，形成不断放大的免疫攻击；同时，IFN-γ上调邻近巨噬细胞的PDL1，使更多髓系细胞被纳入正反馈回路[8] - 凭借这一全新机制，即便在T细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果[9] 临床前效果与转化应用 - 该策略在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导了肿瘤明显退缩甚至完全清除[6] - 为推动临床转化，团队整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具[11] 研究意义与评价 - 这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略[11] - 该研究也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向[11] - 期刊同期评论文章指出，该三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境[12]

研究背景与临床需求 - 直肠癌在结直肠癌的发病人数和死亡人数中占比均超过三分之一，而结直肠癌是全球发病人数第三、死亡人数第二的癌症[3] - 局部晚期直肠癌（LARC）的标准疗法包括全程新辅助治疗（TNT）或新辅助化疗（nCT），但治疗机制尤其是单细胞水平下的肿瘤微环境变化尚未被全面了解[3] - 深入理解TNT诱导下的肿瘤微环境变化对于阐明治疗机制和优化治疗选择至关重要[3] 核心研究成果 - 研究通过单细胞RNA、T细胞受体和空间转录组测序，系统解析了TNT对局部晚期直肠癌肿瘤免疫微环境的重塑[4][6] - 研究揭示了CD8+ T细胞与内皮细胞的相互作用是TNT发挥临床疗效的潜在重要原因[4] - TNT治疗与调节性T细胞减少以及高IFNG表达的IFNG+ CD8+效应记忆T细胞增加相关，这可能有助于提高完全缓解率[6] 关键机制发现 - TNT后肿瘤浸润CD8+ T细胞的丰度与ACKR1+内皮细胞亚群的富集相关[6] - 内皮细胞在受到IFNγ（可能由CD8+ T细胞释放）刺激后，其抗原呈递能力和激活CD8+ T细胞的能力增强[6] - ACKR1+内皮细胞能够募集并激活CD8+ T细胞，且在跨突触传递后形成IFNG-IFNGR loop[7] - IFNG+ CD8+ T细胞数量和外周血IFNG信号可作为对TNT治疗响应的生物标记物[8] 研究意义与应用前景 - 该研究为提升直肠癌治疗疗效、优化临床诊疗方案提供了新视角[4] - 研究系统性描述了肿瘤微环境的动态变化，揭示了TNT后活化的CD8+ T细胞与内皮细胞之间的独特相互作用[10]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]