粪菌移植联合免疫疗法在肿瘤治疗中的最新临床研究进展 - 2026年1月28日，国际顶尖医学期刊《自然-医学》同时上线了三篇关于粪菌移植联合免疫疗法治疗多种癌症的临床研究论文，标志着该领域取得重要进展[2] 治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的FMT-LUMINate试验 - 研究来自加拿大蒙特利尔大学中心医院，是一项多中心、开放标签的2期临床试验，评估FMT联合免疫疗法在一线治疗中的效果[4] - 研究旨在探索FMT能否克服对PD-1疗法的原发性耐药，该耐药在超过半数的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中出现[7] - 试验设计：非小细胞肺癌患者接受FMT联合抗PD-1治疗，黑色素瘤患者接受FMT联合抗PD-1及抗CTLA-4双免疫治疗，各20名患者[7] - 主要终点为非小细胞肺癌的客观缓解率，结果显示ORR达到80%，达到了研究设定的主要终点[8] - 黑色素瘤队列的客观缓解率为75%[8] - 安全性方面，独立委员会认为FMT在两个队列中均是安全的，非小细胞肺癌队列未出现3级或更高级别不良事件，黑色素瘤队列有65%的患者出现3级或更高级别不良事件[8] - 微生物组分析表明，治疗应答者在FMT后形成了独特的肠道微生物组组成，且应答者基线时特定细菌种类的减少程度明显大于无应答者[8] - 动物实验证实，重新引入在FMT后丢失的特定细菌物种，会消除免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用，表明清除有害肠道菌群是FMT介导治疗益处的关键机制[9] 治疗转移性肾细胞癌的PERFORM试验 - 研究来自加拿大韦仕敦大学，是一项1期临床试验，探索FMT在转移性肾细胞癌治疗中的安全性和机制[11] - 试验旨在通过调节肠道微生物群，提高免疫疗法疗效并减轻其免疫相关不良事件[14] - 20名未经治疗的转移性肾细胞癌患者接受了胶囊FMT联合不同的免疫联合疗法[14] - 主要终点安全性已达成，50%的患者出现3级免疫相关不良事件，未出现严重的FMT相关毒性反应或4级、5级免疫相关不良事件[14] - 在可评估的18名患者中，客观缓解率为50%，其中包括2例完全缓解[14] - 大多数治疗应答者未出现3级或更高级别的免疫相关不良事件[14] - 肠道微生物α多样性的改善以及与抗炎特性相关的分类群和代谢功能的持久植入，与毒性降低和治疗响应改善相关[15] - 出现3级不良事件的患者，其肠道细菌Segatella copri数量增加，且与促炎活性有关的供体来源微生物酶水平升高[15] - 研究结果表明FMT在转移性肾细胞癌的免疫治疗中具有安全性，并有可能优化疗效、降低毒性[16] 治疗转移性肾细胞癌的TACITO试验 - 研究来自意大利圣心天主教大学医学院，是一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验[18] - 研究评估从完全免疫应答者处获取的FMT，能否改善初治转移性肾细胞癌患者接受帕博利珠单抗+阿昔替尼治疗的临床结局[21] - 45名患者随机接受供体来源FMT或安慰剂FMT[22] - 主要终点未达成统计学显著性：供体FMT组在12个月时的无进展生存率为70%，安慰剂组为41%[22] - 供体FMT组的中位无进展生存期显著更长，达到24.0个月，而安慰剂组为9.0个月[22] - 供体FMT组的客观缓解率为52%，安慰剂组为32%[22] - 微生物组分析证实了供体菌株的植入，供体FMT组的α多样性增加，微生物组变化更大[22] - 特定肠道菌株的获得或丢失，而非总体植入情况，与主要终点相关[22] - 研究结果支持选择性供体FMT用于增强免疫疗法在转移性肾细胞癌中的安全性和潜在疗效[22]

研究背景与临床需求 - 免疫检查点抑制剂已成为复发或转移性宫颈癌的标准治疗，但大量晚期患者初始免疫治疗后仍出现疾病进展，后续治疗选择有限[3] - 免疫再挑战策略在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种中已显示潜力，但在宫颈癌领域的有效性、适用人群及预测标志物尚不明确，制约了治疗的深化应用[3] 临床试验设计与核心结果 - 研究基于一项前瞻性单臂II期临床试验，评估了PD-1抗体Zimberelimab联合酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib作为免疫再挑战方案在30例既往ICI治疗进展的晚期宫颈癌患者中的疗效[4] - 免疫再挑战方案在该人群中取得了33.3%的客观缓解率，疾病控制率超过90%，中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存期尚未达到[5] - 该结果首次以前瞻性临床数据证实，部分晚期宫颈癌患者在免疫耐药后，其免疫系统仍可被重新激活，并非处于不可逆的抑制状态[5] 疗效差异的免疫学机制 - 单细胞多组学分析发现，疗效差异的关键在于免疫细胞的功能状态与演化轨迹，而非数量变化[7] - 应答患者的CD8 T细胞在治疗后表现出向效应记忆T细胞和细胞毒性T细胞分化的趋势，具备更强的趋化、杀伤及干扰素响应能力[7] - 非应答患者的CD8 T细胞则更多转向NK-like表型及祖细胞耗竭状态，提示其抗肿瘤功能逐渐衰退[7] - 免疫再挑战是重塑T细胞命运的关键过程，成功依赖于能否维持或恢复具有持续杀伤潜能的T细胞亚群[7] 新型预测性生物标志物 - 研究发现一类同时表达T细胞标志CD3和髓系标志LYZ的“细胞二联体”结构，被命名为dyad细胞[9] - 应答患者无论在血液还是肿瘤组织中，dyad细胞比例均显著更高[9] - 基线血液中dyad细胞的丰度可有效预测免疫再挑战的疗效，其预测的曲线下面积为0.886[9] - 治疗后dyad水平升高的患者，其无进展生存期与总生存期也显著延长，dyad细胞有望成为具有转化潜力的血液生物标志物[9] 研究意义与结论 - 该研究首次以前瞻性临床试验证实免疫再挑战在晚期宫颈癌中的可行性，并从时空多组学层面揭示了其疗效差异的免疫学基础[11] - 研究指出，免疫再挑战的成功依赖于功能性CD8 T细胞、巨噬细胞及dyad免疫结构的协同作用[11] - 该成果为既往免疫治疗失败的患者提供了新的治疗思路，也为未来患者分层、疗效预测及联合策略优化奠定了重要科学基础[11]

研究核心发现 - SARS-CoV-2 mRNA疫苗可作为广谱免疫激活剂，显著提高晚期癌症患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性，从而延长患者生存期[4][5] - 该研究首次揭示了临床上已可用的mRNA疫苗（针对非肿瘤抗原）能够重置肿瘤微环境，使对免疫疗法耐药的肿瘤变得敏感[2][4][12] 临床数据分析结果 - 对超过1000名晚期非小细胞肺癌和转移性黑色素瘤患者的回顾性分析显示，在开始ICI治疗100天内接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗的患者总生存期显著延长[8] - 非小细胞肺癌患者的中位生存期从20.6个月提高至37.3个月[8] - 转移性黑色素瘤患者的中位生存期从26.7个月提高至超过36个月[8] - 这种生存期改善是SARS-CoV-2 mRNA疫苗特有的，接种肺炎或流感疫苗或使用其他癌症疗法的患者未观察到类似益处[8] 作用机制 - SARS-CoV-2 mRNA疫苗能诱导I型干扰素（IFN-I）显著增加，并显著激活树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞[10] - 疫苗可启动CD8+ T细胞对抗肿瘤，同时提高肿瘤中PD-L1蛋白表达，促进肿瘤微环境中T淋巴细胞的激活[10] - 在健康志愿者中也观察到接种疫苗后IFN-I水平显著增加，T细胞和NK细胞被显著激活[12] 治疗意义 - 该发现表明或许已经拥有了现成的癌症疫苗——SARS-CoV-2 mRNA疫苗[5] - 临床上可用的mRNA疫苗是强大的免疫调节剂，能够使免疫"冷"肿瘤对免疫疗法敏感[12] - 疫苗与ICI联合使用可维持T细胞响应，从而抑制肿瘤生长并提高患者生存率[12]

研究核心观点 - 肠道微生物群可预测局部晚期肺癌患者接受同步放化疗联合巩固免疫检查点抑制剂治疗的效果以及放化疗的肺毒性[2][3] - 与单纯放化疗相比，放化疗联合巩固免疫检查点抑制剂治疗的总体临床获益更为显著[9] - 嗜黏蛋白阿克曼菌的动态变化对接受联合治疗患者的生存期具有预测潜力[9] 研究方法与发现 - 研究通过16S rRNA测序追踪接受同步放化疗和巩固免疫检查点抑制剂治疗的III期肺癌患者肠道微生物群的动态变化[5] - 在放化疗联合巩固免疫治疗情况下，长无进展生存期患者基线时肠道微生物多样性较高，治疗期间多样性下降，而短无进展生存期患者多样性保持稳定[6] - 放化疗后观察到肠道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌富集，其丰度增加与患者延长的无远处转移生存期相关[6] - 嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加和肠道微生物多样性下降与患者更好的生存率相关[10] - 肠道微生物群参与治疗相关肺炎发生，是严重肺炎的有前景预测标志物，治疗后产生严重肺毒性的患者表现出不同的肠道微生物群特征[6][10]

免疫检查点抑制剂耐药性与微生物组关联研究 - 免疫检查点抑制剂（ICI）在多种恶性肿瘤治疗中广泛应用但仅约20%患者能持久获益 耐药性问题普遍[2] - 肠道微生物组被证实与ICI治疗效果密切相关 粪菌移植联合ICI的临床试验已显示积极成果[2] - 肿瘤内微生物组与癌症发展、预后及治疗反应存在关联 某些瘤内微生物可促进转移或放化疗耐药性[2] 中南大学团队最新研究成果 - 研究团队于2025年8月26日在Cell Reports Medicine发表论文 聚焦肿瘤内微生物组与ICI敏感性关联[3] - 通过RNA测序数据从7个ICI临床队列提取瘤内微生物信息 采用WGCNA构建微生物网络并与疗效关联[5] - 鉴定出洋葱伯克霍尔德菌、巨大普里斯特氏菌和克氏棒状杆菌三种细菌 瘤内注射可增强抗PD-1疗效[6] 研究机制与验证方法 - 分析微生物模块与肿瘤浸润免疫细胞组成、免疫反应特征的相关性 揭示微生物组与肿瘤微环境关联[5] - 在黑色素瘤小鼠模型中验证三种细菌可协同抗PD-1治疗 抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫[6] - 研究证实微生物特征与肿瘤微环境特性相关 有益微生物可改善治疗结局并增强免疫能力[7] 研究意义与应用前景 - 成果突显肿瘤内微生物组在ICI临床疗效差异中的关键作用 为免疫治疗提供新型微生物组辅助手段[3][9] - 研究首次系统性揭示瘤内微生物组与ICI敏感性关系 为克服耐药性提供新方向[3][6][7]

运动与癌症免疫治疗 - 运动通过改变肠道微生物组增强免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，尤其在黑色素瘤中表现显著[2][7][8] - 运动诱导的肠道微生物代谢产物甲酸盐（formate）是增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫的关键因素[4][9][15] - 甲酸盐通过激活转录因子Nrf2通路提升Tc1细胞功能，从而改善免疫治疗效果[11][15] 研究机制与发现 - 运动刺激肠道微生物一碳代谢，提高甲酸盐水平，进而增强肿瘤抗原特异性Tc1免疫反应[10][12] - 机器学习工具SLIDE分析确认甲酸盐是运动介导抗肿瘤效应的核心代谢物[9] - 高产甲酸盐的人类肠道微生物可显著抑制肿瘤并促进强效抗肿瘤CD8 T细胞反应[12][15] 临床与应用前景 - 甲酸盐或可作为辅助疗法提升免疫检查点抑制剂对无响应患者的疗效[17] - 研究为开发结合运动与微生物代谢产物的联合治疗策略提供机制基础[16] - 微生物来源的Nrf2激动剂（如甲酸盐）有望成为免疫治疗耐药患者的新靶点[16][17] 研究团队与发表 - 匹兹堡大学、威斯康星大学麦迪逊分校、清华大学等机构合作完成[3] - 研究成果发表于Cell期刊，标题为《运动诱导的微生物代谢物增强CD8 T细胞抗肿瘤免疫》[3][4]

免疫检查点抑制剂疗法现状 - 免疫检查点阻断疗法在多种实体瘤治疗中取得突破，但仍面临耐药性问题 [2] - 晚期和复发性卵巢癌患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅为5%-15% [2] PPP2R1A基因突变的发现 - 携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者接受PD-1/PD-L1与CTLA-4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者 [3] - PPP2R1A突变可提高肿瘤对免疫疗法的响应，并在多种癌症类型的临床队列中得到验证 [3][8] 联合免疫疗法的效果 - PD-1/PD-L1与CTLA-4联合疗法在复发性上皮性卵巢癌中的缓解率为31.4%，显著高于单药治疗的12.2% [5] - 卵巢透明细胞癌（OCCC）患者的治疗响应概率是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的5倍，但应答率仍仅为15% [5] PPP2R1A的机制研究 - PPP2R1A突变型肿瘤中观察到增强的IFNγ信号转导、三级淋巴结构形成及免疫细胞浸润 [8] - 靶向抑制PPP2R1A（通过药物或基因编辑）在临床前模型中与CAR-T、免疫检查点阻断疗法的生存率提高相关 [8] 潜在治疗策略 - 靶向抑制PPP2R1A可能成为改善免疫检查点阻断或其他免疫疗法预后的有效策略 [9]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]