免疫检查点抑制剂疗法现状 - 免疫检查点阻断疗法在多种实体瘤治疗中取得突破，但仍面临耐药性问题 [2] - 晚期和复发性卵巢癌患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅为5%-15% [2] PPP2R1A基因突变的发现 - 携带PPP2R1A基因突变的卵巢透明细胞癌患者接受PD-1/PD-L1与CTLA-4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者 [3] - PPP2R1A突变可提高肿瘤对免疫疗法的响应，并在多种癌症类型的临床队列中得到验证 [3][8] 联合免疫疗法的效果 - PD-1/PD-L1与CTLA-4联合疗法在复发性上皮性卵巢癌中的缓解率为31.4%，显著高于单药治疗的12.2% [5] - 卵巢透明细胞癌（OCCC）患者的治疗响应概率是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的5倍，但应答率仍仅为15% [5] PPP2R1A的机制研究 - PPP2R1A突变型肿瘤中观察到增强的IFNγ信号转导、三级淋巴结构形成及免疫细胞浸润 [8] - 靶向抑制PPP2R1A（通过药物或基因编辑）在临床前模型中与CAR-T、免疫检查点阻断疗法的生存率提高相关 [8] 潜在治疗策略 - 靶向抑制PPP2R1A可能成为改善免疫检查点阻断或其他免疫疗法预后的有效策略 [9]

胰腺导管腺癌(PDAC)研究 - 胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性癌症，特征为KRAS基因激活突变和TP53基因改变，TP53错义突变会丧失其野生型肿瘤抑制功能[2] - PDAC是癌症死亡的第三大原因，预计到2030年将成为第二大原因，约90%的PDAC存在KRAS激活突变，约70%存在TP53基因改变[6][7] - 麻省理工学院研究发现p53 R172H突变会占据免疫抑制性趋化因子增强子，刺激其表达，建立免疫抑制性肿瘤微环境并降低免疫检查点抑制剂疗效[3][4] p53突变机制 - 人类癌症中最常见的六种p53氨基酸残基突变可分为"接触"突变或"结构"突变，突变型p53通过功能丧失、显性负效应或功能增益效应促肿瘤发生[8] - p53 R172H突变通过调控趋化因子基因(尤其是Cxcl1)建立免疫抑制环境，减少Cxcl1表达可促进T细胞浸润并抑制肿瘤生长[11] - p53 R172H占据Cxcl1远端增强子并增强其表达，NF-κB是p53 R172H占据增强子所必需的关键辅助因子[12] 研究核心发现 - 突变型p53在PDAC中建立免疫抑制性肿瘤微环境，敲除突变型p53可增强免疫检查点抑制剂疗效[13] - p53 R172H通过占据并激活Cxcl1远端增强子驱动其表达，这一过程依赖于NF-κB[13] - 研究阐明了p53 R172H促进免疫抑制的具体机制，为p53错义突变在癌症进展中的作用提供了新见解[16] 治疗策略 - 增强PDAC对现有治疗手段(如免疫检查点抑制剂)的敏感性是潜在的新型治疗策略[6] - 近期通过针对DNA修复蛋白、共刺激受体和免疫调节剂等发挥免疫检查点抑制剂潜力的策略在某些癌症中已显示希望[6] - 深入了解致癌事件如何影响肿瘤免疫微环境对开发新治疗途径至关重要[6]