肝内胆管癌 (iCCA) 的疾病特征与治疗现状 - 肝内胆管癌是第二常见的原发性肝癌，具有广泛的肿瘤间和肿瘤内异质性，且预后不良 [2] - 尽管靶向治疗为晚期患者带来一定生存益处，但仅有少数患者能获得持久响应 [2] - 当前标准一线治疗方案为度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂，但客观缓解率仅为27%，晚期患者中位生存期约为1年，凸显了识别响应患者和剖析耐药机制的迫切需求 [2] - 肿瘤内异质性加剧了治疗耐药性，是iCCA精准肿瘤学面临的关键挑战 [2] 最新研究成果概述 - 2026年3月30日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队联合华大生命科学研究院在《Cell Reports Medicine》发表重要研究 [3] - 该研究整合多组学数据，系统性探究了iCCA中基因表达异质性的生物学基础及其对现有分子分类的影响 [4] - 研究开发了一个受基因表达异质性影响较小的稳健分类系统，将不同iCCA亚型与特定治疗机会联系起来，并确定了亚型特异性生物标志物 [5] - 研究结果为将分子分类转化为临床实践铺平道路，为精准治疗策略提供了潜在框架 [5] 肿瘤内异质性的影响与解决方案 - 肿瘤内异质性削弱了基于转录组的iCCA分层，是主要挑战 [7] - 研究发现，免疫和基质异质性是肿瘤内异质性的主要驱动因素，导致现有分型系统对中位数为27.8%的肿瘤分类错误 [7] - 为克服此问题，研究团队确定了一个低肿瘤内异质性/高肿瘤间变异性的基因集，并开发了一种对肿瘤内异质性不敏感的新分类系统 [8] 新的分子分型系统及其特征 - 新分类系统定义了五个iCCA亚型：炎症型、代谢型、非典型型、免疫沉默型和神经退行型 [8] - 这些亚型表现出不同的临床结局、分子特征、免疫景观和治疗脆弱性 [8] - GPRC5A和VTCN1是炎症型和SIII肿瘤的可靠免疫组化生物标志物 [8] - 血清CEA和CA19-9可用于识别炎症型iCCA [8] 亚型特异性治疗策略 - 研究将不同iCCA亚型与特定的治疗机会联系起来 [5] - 在炎症型iCCA中，HSP90抑制剂与抗PD-1疗法具有协同作用 [8] - 在神经退行型iCCA中，抗PD-1和抗TIM3联合疗法可抑制肿瘤 [8] - 该研究为iCCA提供了一个可靠的分子框架和可行的治疗策略 [10]