高血压市场概况 - 高血压是全球心血管疾病和全因死亡率主要原因，2019年全球有1080万人死于高收缩压，占总死亡人数约20% [6] - 全球高血压患者约14亿人，美国8000万，欧盟9000万，分别占成年人31%/31%/24% [6] - 高血压可分为原发性和继发性，原发性占85-95%，继发性占5-15% [8] - 高血压并发症包括左心室肥厚、缺血性卒中、脑出血、心肌梗死等 [8] 高血压治疗现状 - 核心治疗靶点长达40年没有实质性突破，现有药物对部分顽固性高血压患者效果有限 [5] - 美国指南推荐4种初始治疗药物：ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂 [23] - 对于大多数SBP高于目标值>15mmHg患者，复方制剂是最有效的降压策略 [23] - 难治性高血压定义为已排除白大褂效应后3-4种药物依然控制不了 [13] 醛固酮逃逸机制 - 醛固酮逃逸是指使用ACEI/ARB后醛固酮抑制失败导致顽固性高血压 [36] - 可能机制包括非肾素途径生成AngII、非AngII依赖的醛固酮刺激因子等 [37] - 醛固酮通过直接和间接机制导致高血压，间接机制包括促纤维化和促炎特性 [29] - 肥胖通过脂肪细胞产生AngII和盐皮质激素释放因子，上调CYP11B2 [29] 醛固酮合成酶抑制剂进展 - 相比MRA，ASI可以直接抑制醛固酮水平，解决醛固酮非基因通路 [40] - Baxdrostat在4L+难治性高血压II期试验中显示剂量依赖性降压效果，SBP降低达20.3mmHg [50] - Lorundrostat在II期试验中50/100mg组安慰剂校正后SBP降低9.6/7.8mmHg [73] - ASI通过抑制CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶发挥作用 [43] Mineralys的Lorundrostat - Lorundrostat对CYP11B2选择性达374倍，半衰期10-12小时 [45] - II期Target-HTN试验显示100mg qd组诊室SBP降低14.1mmHg [73] - 安全性方面血钾平均升高0.29-0.34mmol/L，高钾血症发生率3-5% [77] - 相比Baxdrostat，Lorundrostat在更前线患者中显示出类似降压效果 [76]