文章核心观点 - Mineralys Therapeutics宣布其关键3期Launch - HTN试验的积极结果发表于《美国医学会杂志》，试验表明lorundrostat能显著降低收缩压且安全性和耐受性良好，有望成为治疗难治性高血压的一流药物 [1][2] 分组1：试验基本信息 - Launch - HTN试验是针对醛固酮合酶抑制剂在未控制或治疗抵抗性高血压患者中完成的最大规模试验，评估了lorundrostat添加到现有背景治疗中的疗效和安全性 [1][2] - 该试验为全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，招募了1083名服用2 - 5种抗高血压药物仍未达血压目标的成年患者，采用自动办公室血压测量，允许患者继续服用现有药物，招募人群具有多样性 [4] 分组2：试验结果 - lorundrostat 50 mg每日一次给药，第6周收缩压平均降低16.9 mmHg（安慰剂调整后 - 9.1 mmHg，p值 < 0.0001），第12周降低19.0 mmHg（安慰剂调整后 - 11.7 mmHg，p值 < 0.0001），且在不同年龄、性别、种族、体重指数和基线用药方案中效果一致 [5] - lorundrostat安全性和耐受性良好，对血清电解质的预期靶向作用温和且停药后可快速逆转，50 mg每日一次给药组中3名受试者（0.6%）血清钾水平大于6.0 mmol/L，安慰剂组为1名（0.4%），未观察到皮质醇生成受抑制，药物相关严重不良事件导致停药或调整剂量的发生率很低 [6][7] 分组3：高血压行业情况 - 高血压是全球心血管疾病最普遍且可预防的驱动因素，2022年美国超68.5万人死亡与高血压有关，2019年相关健康问题造成约2190亿美元的年度经济负担 [3][8] - 不到50%的高血压患者用现有药物能达到血压目标，约30%的高血压患者中醛固酮失调是导致高血压的关键因素 [9] 分组4：Lorundrostat介绍 - Lorundrostat是一种口服、高选择性醛固酮合酶抑制剂，用于治疗未控制或抵抗性高血压、慢性肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停，通过抑制CYP11B2降低醛固酮水平，体外对醛固酮合酶抑制的选择性是皮质醇合酶抑制的374倍，半衰期10 - 12小时，可使高血压受试者血浆醛固酮浓度降低40 - 70% [10] 分组5：公司介绍 - Mineralys Therapeutics是临床阶段生物制药公司，专注开发治疗高血压、慢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等醛固酮失调相关疾病的药物，其候选产品lorundrostat用于治疗受醛固酮失调影响的心血管肾脏疾病 [11]

高血压市场概况 - 高血压是全球心血管疾病和全因死亡率主要原因，2019年全球有1080万人死于高收缩压，占总死亡人数约20% [6] - 全球高血压患者约14亿人，美国8000万，欧盟9000万，分别占成年人31%/31%/24% [6] - 高血压可分为原发性和继发性，原发性占85-95%，继发性占5-15% [8] - 高血压并发症包括左心室肥厚、缺血性卒中、脑出血、心肌梗死等 [8] 高血压治疗现状 - 核心治疗靶点长达40年没有实质性突破，现有药物对部分顽固性高血压患者效果有限 [5] - 美国指南推荐4种初始治疗药物：ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和钙通道阻滞剂 [23] - 对于大多数SBP高于目标值>15mmHg患者，复方制剂是最有效的降压策略 [23] - 难治性高血压定义为已排除白大褂效应后3-4种药物依然控制不了 [13] 醛固酮逃逸机制 - 醛固酮逃逸是指使用ACEI/ARB后醛固酮抑制失败导致顽固性高血压 [36] - 可能机制包括非肾素途径生成AngII、非AngII依赖的醛固酮刺激因子等 [37] - 醛固酮通过直接和间接机制导致高血压，间接机制包括促纤维化和促炎特性 [29] - 肥胖通过脂肪细胞产生AngII和盐皮质激素释放因子，上调CYP11B2 [29] 醛固酮合成酶抑制剂进展 - 相比MRA，ASI可以直接抑制醛固酮水平，解决醛固酮非基因通路 [40] - Baxdrostat在4L+难治性高血压II期试验中显示剂量依赖性降压效果，SBP降低达20.3mmHg [50] - Lorundrostat在II期试验中50/100mg组安慰剂校正后SBP降低9.6/7.8mmHg [73] - ASI通过抑制CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶发挥作用 [43] Mineralys的Lorundrostat - Lorundrostat对CYP11B2选择性达374倍，半衰期10-12小时 [45] - II期Target-HTN试验显示100mg qd组诊室SBP降低14.1mmHg [73] - 安全性方面血钾平均升高0.29-0.34mmol/L，高钾血症发生率3-5% [77] - 相比Baxdrostat，Lorundrostat在更前线患者中显示出类似降压效果 [76]