GLP-1受体激动剂与阿尔茨海默病 - 2型糖尿病患者患阿尔茨海默病（AD）的风险增加，而GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）如司美格鲁肽和替尔泊肽显示出潜在的神经保护特性，可显著降低AD风险 [2] - 真实世界数据显示，司美格鲁肽能显著降低2型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险，但其作用机制此前不完全清楚 [2] 研究核心发现 - GLP-1RA通过激活AMPK信号通路，显著降低阿尔茨海默病的核心病理特征并改善认知功能障碍 [3] - 该研究阐明了GLP-1RA神经保护作用的关键分子机制，为基于代谢调控的AD靶向治疗策略提供了新方向 [3] - 在AD模型小鼠中，血浆GLP-1水平降低，且AD患者中GLP-1水平与β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷呈负相关 [6] 分子机制 - GLP-1RA（如艾塞那肽或替尔泊肽）增强GLP-1信号传导，增加CaMKK2-AMPK信号传导，减少BACE1介导的APP裂解和Aβ生成 [6] - GLP-1RA提高小胶质细胞中AMPK活性，抑制神经炎症并促进小胶质细胞对Aβ的吞噬清除 [6] - GLP-1RA抑制AD模型小鼠的Aβ蛋白生成和斑块形成，并改善其记忆缺陷 [6] 临床意义 - 研究从分子机制层面证实GLP-1RA对AD的作用是通过激活AMPK介导，为GLP-1RA在AD防治领域的临床应用转化提供了关键实验证据 [8] - 这一发现将有力推动相关临床试验的开展和适应症拓展 [8]