公司近期动态 - 公司管理层将于2026年2月11日东部时间下午2:00，在Guggenheim Securities举办的2026年新兴展望生物技术峰会上进行演讲 [1] - 演讲将通过公司官网投资者关系板块的“活动”页面进行网络直播，活动结束后可观看回放 [2] 公司业务与战略 - 公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过开发使囊性纤维化跨膜电导调节因子蛋白功能正常化的新型药物，来彻底改变当前的囊性纤维化治疗模式 [1][3] - 公司的目标是提供差异化的CF治疗药物，通过直接稳定CFTR蛋白的核苷酸结合域1，使患者的CFTR功能尽可能恢复到接近正常水平 [3] - 公司认为，稳定NBD1对于潜在地显著改善CF患者的临床结果和生活质量至关重要 [3] 研发管线与技术平台 - 公司基于其联合创始人在NBD1领域超过十年的研究，正在推进一系列旨在纠正由NBD1中F508del基因突变引起缺陷的小分子药物管线 [3] - 公司同时正在开发一系列互补的CFTR调节剂组合，这些调节剂旨在与其NBD1稳定剂协同作用，以改善CFTR功能 [3]

公司：Krystal Biotech (KRYS) * 公司专注于罕见病药物开发，拥有基于HSV-1（单纯疱疹病毒1型）的基因递送平台[5] * 公司已有一个FDA批准的药物（B-VEC，用于营养不良性大疱性表皮松解症），并正在开发多个吸入式基因疗法管线[15][36] * 公司计划为KB407申请平台技术认定，这可能为项目带来额外效率并支持潜在的生物制品许可申请[34] 核心项目：KB407（囊性纤维化基因疗法） * **项目概述**：KB407是一种吸入式基因药物，旨在通过肺部递送两个全长CFTR基因拷贝，以恢复CFTR介导的离子转运、黏液清除和肺功能[16] * **最新临床数据（CORAL-1研究队列3）**： * 在6名成功活检的患者中，所有患者的可用活检样本均显示CFTR蛋白或病毒标记物阳性，证明了基因递送的成功[30] * 在两名携带I类突变（无功能突变）的患者中，分别有42.1%和29.4%的传导气道表层细胞对KB407编码的CFTR呈阳性[24][26] * 在队列3的所有患者中，超过29%的传导气道细胞在给药后呈阳性，超过了目前预测能提供有意义功能矫正的约5%-15%的目标范围[30] * CFTR蛋白表达至少在给药后96小时仍可检测到，表明具有潜在的持久性[31] * 细胞类型特异性染色显示，KB407能转导纤毛细胞、club细胞和杯状细胞，这些是气道中表达大部分CFTR的细胞类型[25] * **安全性**： * KB407在所有剂量组中均表现出良好的耐受性[18] * 所有与KB407相关的不良事件都是短暂的，除一例外均为轻度至中度[31] * 报告了一例严重不良事件（哮喘急性发作），独立数据监测委员会审查后认为与支气管镜检查操作相关，而非KB407[31] * 在整个8周的研究期间，预测的FEV1百分比保持稳定[31] * 未观察到显著的中和抗体反应，表明长期给药不会随时间推移而降低疗效[32] * 吸入给药高度局限于肺部，无系统性载体分布[32] 临床开发计划与监管路径 * **下一步研究（CORAL-3）**：公司已与囊性纤维化基金会治疗开发网络开始合作，设计重复给药研究，方案已提交给FDA[33] * **研究目标**：评估重复KB407给药对肺功能（通过肺量测定法，FEV1）的功能性影响，并避免支气管镜检查带来的混杂因素[33] * **加速开发潜力**： * 鉴于未满足的医疗需求明确，且HSV-1平台风险已显著降低，公司认为KB407的风险效益特征适合潜在的加速开发[34] * 公司正在与CFF TDN和FDA密切合作，探索可能支持注册成功的研究设计[34] * 公司预计在未来几个月内与FDA就研究设计达成一致，并在今年上半年启动注册性研究[34] * **市场潜力**：KB407的成功将为一个价值超过20亿美元的市场打开大门，且不与调节剂疗法直接竞争[36] 行业背景：囊性纤维化治疗现状与未满足需求 * **调节剂疗法的成功与局限**： * CFTR调节剂疗法对许多患者具有变革性意义，能持续改善肺功能、减少肺部急性加重、改善营养状况并提高生存率[8] * 然而，至少10%或更多的CF患者无法接受或不能耐受调节剂疗法[9] * 这部分患者包括具有罕见或无功能突变（如无义突变）的患者，以及即使有可接受突变但未能获得有意义的临床获益的患者[9] * **未满足需求患者的临床负担**： * 注册数据显示，这部分患者的肺功能持续下降，肺部急性加重率更高，并存在持续的慢性气道感染[9] * 许多患者仍需住院治疗、长期暴露于抗生素和强化的每日治疗[9] * 这些患者未能分享到调节剂治疗人群的生存获益，临床上常需早期考虑肺移植，长期结果存在不确定性[10] * **基因疗法的机遇与挑战**： * 囊性纤维化是一种由CFTR基因缺陷引起的单基因疾病，基于核酸的方法理论上可以从上游解决蛋白质功能障碍问题[10] * 该策略具有潜在的不分突变类型的优势，对于具有罕见或先前无法治疗的基因型的患者尤其相关[11] * 历史上，CF基因疗法面临诸多挑战，包括难以通过厚而感染的呼吸道黏液递送治疗物质、气道上皮转导有限、载体容量限制以及限制重复给药的免疫反应[11] * 随着载体工程、制造、规模化以及肺部生物学理解的进步，基因治疗领域已发生显著变化[12] 公司平台技术与管线拓展 * **HSV-1平台优势**： * 该平台已获FDA批准，在治疗营养不良性大疱性表皮松解症中显示出安全、有效且适合重复给药[15] * 平台具有作为其他高更新率上皮组织（包括肺部）基因递送解决方案的更广泛潜力[15] * 近期KB408（用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症）和KB707（用于肺癌）的临床数据也支持了该平台在肺部成功递送基因的能力[15] * **其他管线项目**： * 公司拥有罕见眼科项目KB803和KB801，两者都可能在今年晚些时候提供注册性数据[37] * 公司新宣布了用于Hailey-Hailey病的KB111项目[37] * 公司旨在通过加速开发和全球商业基础设施，建立一个高价值的罕见病药物组合[37]

基金业绩表现 - Hardman Johnston Global Equity Strategy 投资组合在2025年第三季度表现逊于基准 其净回报率为5.02% 而MSCI AC世界净收益指数回报率为7.62% 主要归因于个股选择[1] 重点持仓公司：Vertex Pharmaceuticals (VRTX) - 公司是一家专注于开发和商业化囊性纤维化疗法的生物技术公司[2] - 截至2025年12月26日 公司股价为462.90美元 市值为1186.83亿美元[2] - 该股一个月回报率为8.76% 过去52周股价上涨15.91%[2] 公司业务进展与挑战 - 在医疗保健板块中 Vertex Pharmaceuticals是导致投资组合表现不佳的最大拖累因素之一[3] - 特朗普政府宣布对医疗器械启动232条款关税调查 增加了宏观不确定性[3] - 慢性疼痛业务受挫 在与FDA沟通后 公司终止了为Journavx寻求广泛慢性神经性疼痛适应症的努力 限制了其在慢性疼痛领域的潜在市场规模 同时下一代疼痛资产VX-993在二期临床开发中失败[3] - 疼痛业务之外的其他管线进展积极 包括inaxaplin、povetacicept、VX-880和Casgevy均取得稳步进展[3] - 新一代囊性纤维化三联疗法Alyftrek已启动上市 患者正从Trikafta转向Alyftrek 且Alyftrek的专利使用费负担更低[3] 公司长期前景与优势 - 公司长期前景受到其高利润的囊性纤维化业务、强劲的资产负债表以及拥有多个后期、数十亿美元机会的研发管线的支持[3] - 提高利润率并延长囊性纤维化患者的治疗周期是推动该业务持续增长的关键[3]

公司活动与参与人员 - 公司举办了一场投资者网络直播 讨论关于囊性纤维化AEROW试验的I期中期数据 [1][2] - 网络直播由投资者关系主管Julian Pei主持并开场 [1][2] - 公司提醒本次通话可能包含前瞻性陈述 详细信息可查阅公司网站或SEC文件 [3] - 公司首席执行官兼联合创始人David Kirn博士将进行预先准备好的发言 [4] - 来自National Jewish Health的Jennifer Taylor-Cousar博士作为AEROW试验的首席主要研究者将发言 [4] - 来自多伦多大学SickKids研究所囊性纤维化中心的联合主任Felix Ratjen博士将发言 [4] - 公司首席财务官Kristian Humer和早期产品开发副总裁Melissa Calton将参与问答环节 [4] 信息发布与获取 - 公司鼓励参与者访问其投资者关系网站 以获取描述此次数据更新的新闻稿 [2] - 本次网络直播的录音和演示材料将在通话结束后发布于公司网站 [2]

公司信息 * 公司为4D Molecular Therapeutics (纳斯达克代码: FDMT) [1] * 会议核心内容是讨论其针对囊性纤维化(CF)的候选药物4D-710在ARROW试验中的I期中期数据 [2][4] 核心观点与论据 **1 候选药物4D-710的I期试验关键结果** * 药物耐受性良好 [4] * 通过两项已验证的互补终点测量，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的肺功能改善 [4] * 通过已验证的囊性纤维化生活质量问卷(CFQ-R)，在长达一年的随访中显示出具有临床意义的呼吸相关改善 [4] * II期试验入组正在进行中，剂量为2.5E14载体基因组，这是I期试验中使用的**最低剂量** [4] * 首次展示了接受4D-710治疗的CF患者的配对活检数据，显示CFTR表达在1个月时强劲，并持续至少一年，保持在目标治疗范围内 [5][41] **2 4D-710的技术平台与设计优势** * 使用定向进化技术发明的A101新型AAV载体，具有穿透粘液、转导所有气道细胞类型和抵抗预先存在免疫力的特性 [7] * 通过FDA批准且常规使用的AeroEclipse II呼吸驱动雾化器给药，确保可靠且广泛的气道递送 [8] * 采用经过充分验证的CFTR转基因，在临床前模型中证明了纠正CF疾病表型的能力 [9] * 结合了下一代载体、功能性转基因和获批的雾化系统，旨在为CF患者提供潜在持久、可重复给药、不依赖变异的疾病修饰疗法 [9] **3 剂量探索与选择** * I期试验从1E15载体基因组剂量开始，耐受性良好 [10] * 剂量升至2E15载体基因组后，因转基因表达过高（出现在肺间质）以及一例相关的严重不良事件（后续已解决）而停止进一步研究 [11] * 随后探索了更低剂量：5E14和2.5E14载体基因组 [12] * 通过原位杂交(ISH)测量，队列4（2.5E14剂量）的平均阳性上皮细胞百分比达到10%-25%的目标范围 [17] * 免疫组化(IHC)数据显示，最低剂量（2.5E14）显示出正常的蛋白定位模式，间质染色极少，而最高剂量则出现异常染色模式 [18] * 综合安全性和活检数据，公司选择**2.5E14载体基因组**作为II期剂量 [19][38] **4 临床终点与测量方法** * **FEV1**：测量大气道功能，是临床试验的金标准和临床接受的主要终点，与生存率相关，但对早期或轻度疾病不敏感，变异性较大 [23][27][30] * **LCI**：通过多次呼吸冲洗法测量，反映小气道疾病，不依赖患者努力程度，对早期肺功能变化更敏感，变异性更小 [23][27][28] * **CFQ-R呼吸领域评分**：用于评估肺部症状对日常生活影响的已验证终点 [24] * 使用FEV1和LCI可以更全面地了解肺部健康和治疗效果 [28] * LCI已被EMA接受作为儿科研究的主要疗效终点，FDA也对此越来越开放 [50][54] * 在历史上，LCI已显示出比FEV1更强的捕捉治疗效果的能力，例如在高渗盐水交叉研究中，LCI在19名患者中显示出统计学显著改善，而FEV1则需要351名患者 [30] **5 I期临床活动数据总结** * 所有可用数据点显示，接受**2.5E14剂量**的患者比接受5E14剂量的患者有更大的改善 [34][38] * 展示了几个个体患者层面的数据，显示在LCI和CFQ-R评分方面有改善，部分患者的FEV1也有改善 [35][36][37] * 一名患者在用药后第8个月开始使用已获批的三联组合调节剂Trikafta，联合用药安全，且肺功能和呼吸症状评分保持在基线以上 [38] **6 未来计划与策略** * II期试验的重点是证明4D-710吸入能稳定和/或改善大气道疾病（通过FEV1测量）、小气道疾病（通过LCI测量）以及呼吸症状（通过CFQ-R评分） [39] * 计划在**2026年上半年**完成II期入组 [43] * 计划在**2026年下半年**分享全面的项目更新 [43] * 基于肺上皮细胞的自然更新，预计重复给药将是维持治疗效果的机会，正在收集更多配对活检数据以告知重复给药策略 [42][74] * 公司正在与FDA进行富有成效的互动，以确定III期试验设计，并可能探讨加速审批的路径 [50][75] * REACH自然史研究可作为未来基因疗法试验的外部对照组 [32][54] 其他重要内容 **1 囊性纤维化疾病背景与未满足需求** * 囊性纤维化是一种缩短寿命的遗传疾病，全球超过10万人患病，其中美国有4万人 [6] * 尽管调节剂改变了许多CF患者的病程，但仍有数万人没有有效的选择或无法完全从调节剂中受益 [6] * 对于无法使用调节剂的患者群体，即使疗效适中，能够稳定病情、减少住院和改善生活质量也将是巨大的获益 [62][63][70] **2 财务状况与合作** * 该项目目前由囊性纤维化基金会(CFF)全额资助至2026年下半年，对公司现金流没有影响 [60] * CFF最近进行了1100万美元的投资 [42] * 公司目前保留该项目的全球权益，对未来的合作持开放态度 [80] **3 安全性概况** * 不良事件通常与雾化治疗相关，在几分钟到约一周内缓解 [13] * 在5E14剂量组中有一例非肺部不良事件，可能与类固醇给药有关，而非4D-710 [14] * 第14天后，除一例短暂的1级（非常轻微）肝酶升高（完全在一个月内缓解）外，没有与4D-710相关的不良事件 [14] **4 关于终点的讨论与澄清** * 不同疗效指标（如转基因表达、LCI、FEV1）之间的反应并不总是100%相关，这在CF患者中很常见 [51] * 对于吸入疗法，不预期会影响汗液氯化物，因此不会测量该指标 [66] * II期试验的入组标准为FEV1在40%至小于100%之间，这是CF试验中使用的标准范围 [47][66]

公司近期动态 - 公司管理层将参加两场投资者活动的炉边谈话，包括2025年12月3日中午12:30 ET的第八届Evercore医疗保健年会和2025年12月4日上午9:45 ET的Citi 2025全球医疗保健会议[1] - 公司计划通过其投资者关系网站发布重要的非公开信息并遵守监管FD规定的披露义务[3] 公司业务与战略 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，致力于通过开发新型药物使囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白功能正常化，从而彻底改变当前囊性纤维化的治疗模式[2] - 公司的目标是提供差异化药物，通过直接稳定CFTR蛋白的核苷酸结合域1，使CF患者的CFTR功能尽可能恢复到接近正常水平[2] - 公司基于其联合创始人超过十年的NBD1研究，正在推进一系列小分子药物管线，旨在纠正由位于NBD1的F508del基因突变引起的缺陷[2] - 公司还开发了一系列互补的CFTR调节剂组合，旨在与其NBD1稳定剂协同作用以改善CFTR功能[2]

公司近期活动 - 公司管理层将参加两场投资者活动，分别为2025年11月11日东部时间上午8:30的高晟集团第二届年度医疗创新大会，以及2025年11月12日东部时间上午8:00的Stifel 2025医疗大会 [1][4] - 公司将在其官网投资者关系页面的“活动”栏目提供上述演讲的现场网络直播和回放 [1] 公司业务与战略 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，致力于通过开发新型药物使囊性纤维化跨膜电导调节因子蛋白功能正常化，从而革新当前囊性纤维化的治疗模式 [2] - 公司的目标是提供差异化药物，通过直接稳定CFTR蛋白的核苷酸结合域1，使CF患者的CFTR功能尽可能恢复到接近正常水平 [2] - 公司基于联合创始人超过十年的NBD1研究，正在推进一系列小分子药物管线，旨在纠正由位于NBD1的F508del基因突变引起的缺陷 [2] - 公司同时开发一套互补的CFTR调节剂组合，旨在与其NBD1稳定剂协同作用以改善CFTR功能 [2] 投资者关系信息渠道 - 公司计划使用其投资者关系网站作为披露重大非公开信息和遵守Regulation FD披露义务的一种方式 [3] - 投资者除关注公司新闻稿、SEC文件、公开电话会议、演讲和网络直播外，还应监测其投资者关系网站 [3]

公司业务与战略 - 公司为临床阶段生物制药企业 专注于开发新型药物以正常化囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白功能 旨在革新囊性纤维化治疗模式 [2] - 核心目标是通过直接稳定CFTR蛋白的核苷酸结合域1(NBD1) 使CF患者CFTR功能尽可能恢复至正常水平 可能带来临床结果和生活质量的显著改善 [2] - 基于创始团队十余年NBD1研究成果 推进针对F508del基因突变引起缺陷的小分子药物管线 该突变位于NBD1域内 [2] - 同步开发互补性CFTR调节剂组合 旨在与NBD1稳定剂协同作用以增强CFTR功能 [2] 投资者活动安排 - 管理层将参加2025年9月3日纽约Cantor全球医疗会议(美东时间下午1:35)及2025年9月8日摩根士丹利第23届全球医疗会议(美东时间上午7:00)的炉边谈话 [1][4] - 实时网络直播可通过公司投资者关系网站"Events"页面获取 活动结束后提供回放 [1] 信息披露渠道 - 公司计划通过投资者关系网站披露重大非公开信息 并作为履行Regulation FD披露义务的途径 [3] - 投资者需同时关注公司新闻稿、SEC文件、公开电话会议、演示及网络广播以获取全面信息 [3]

文章核心观点 Sionna Therapeutics公司公布临床前数据，其NBD1稳定剂与专有互补调节剂的双重组合可在囊性纤维化（CF）模型中实现CFTR蛋白功能的完全纠正，公司计划推进相关药物进入下一阶段临床开发 [1][2][3] 公司介绍 - Sionna Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发使CFTR蛋白功能正常化的新药，以改变CF的治疗模式 [1][4] - 公司利用创始人十多年对NBD1的研究，推进一系列小分子药物研发，以纠正F508del基因突变导致的缺陷，同时开发与NBD1稳定剂协同工作的CFTR调节剂组合 [4] 药物研发情况 - 公司已完成对两种一流小分子NBD1稳定剂SION - 719和SION - 451的1期临床试验，还在开发作用机制与NBD1互补的调节剂，如SION - 2222和SION - 109 [2] - SION - 719和SION - 451能与SION - 2222或SION - 109结合，将F508del - CFTR成熟度和功能纠正至野生型水平，在CFHBE模型中显示出临床意义的改善潜力 [5] 临床开发计划 - 公司计划在2025年下半年启动两项试验，一是在CF患者中对SION - 719进行2a期概念验证（POC）试验，作为标准治疗（SOC）的附加治疗；二是在健康志愿者中对SION - 451进行1期试验，评估其与SION - 2222和SION - 109的两种双重组合，预计2026年年中获得数据 [3] 信息披露 - 公司打算通过投资者关系网站披露重大非公开信息，投资者应关注该网站及公司的新闻稿、SEC文件、公开电话会议、演示文稿和网络直播 [6]

临床试验结果 - SION-719和SION-451的Phase 1临床试验结果显示，两者均超出预期的药代动力学（PK）目标，且耐受性良好，将进入下一阶段开发[13] - SION-719将在第二阶段a期的概念验证试验中作为标准治疗的附加治疗推进，基于其在低剂量下的高效能[13] - SION-451将作为专有双重组合的核心药物推进，因其实现了更高的药物暴露[13] - SION-719的IND已获批准，药物相互作用（DDI）研究正在进行中，预计在2025年下半年启动CF患者的Phase 2a概念验证试验[14] - SION-451的Phase 1健康志愿者双重组合试验预计在2025年下半年启动[14] - SION-719在Phase 1试验中显示出良好的耐受性，所有剂量组均达到附加治疗目标[24] - SION-719的药代动力学观察结果显示，所有研究剂量均达到附加治疗目标，≥40mg BID剂量可实现双重组合覆盖[24] - SION-719的Phase 1试验中，100名受试者接受了不同剂量的单次和多次给药，剂量范围从20mg到160mg[21] - SION-451的Phase 1试验中，110名受试者接受了从25mg到450mg的不同剂量[22] - SION-451的临床试验数据表明其良好的耐受性，支持在更高剂量范围内进行评估[32] 市场前景 - 当前市场规模超过110亿美元，预计到2029年将达到150亿美元[7] - 目前全球约有106,000名囊性纤维化(CF)患者，90%的患者至少有一个F508del-CFTR突变，CFTR调节剂的全球收入超过110亿美元[55] - 超过三分之二的接受标准治疗的患者未能恢复正常的CFTR功能，且超过20%的符合条件的患者目前未接受CFTR调节剂治疗[55] 未来展望 - Sionna计划在2025年和2026年进行多项临床试验，包括SION-719与SOC的联合使用和SION-451的双重组合试验[42] - Sionna的目标是通过其NBD1药物组合资产转变CF的治疗方式，且已在多个临床试验中取得积极进展[61] 融资情况 - Sionna的IPO融资达到2.19亿美元，资金将支持公司运营至2028年[61] 安全性评估 - SION-451的安全性评估显示无严重不良事件(SAE)，大多数TEAE为轻度至中度，且无TEAE导致治疗中断[36] - 在SION-451的多次给药(MAD)研究中，任何治疗相关不良事件(TEAE)的发生率为50%，其中轻度(1级)事件占34%[34]