Septerna公司电话会议纪要关键要点 一、 公司及会议背景 * 公司为Septerna，是一家专注于G蛋白偶联受体药物发现的生物技术公司 [1] * 会议为第46届TD Cowen年度医疗健康大会，公司CEO Jeff Finer进行演讲并参与问答 [1] 二、 核心平台与战略 * 公司拥有名为“天然复合物平台”的新GPCR药物发现技术，旨在攻克传统上难以成药的GPCR靶点 [3] * 产品线战略：针对经过充分验证、存在重大未满足需求和巨大市场机会的靶点，并寻求在1期临床试验中获得早期临床读数 [3][4] * 公司资金充足，现金储备可支撑运营至少至2029年 [4] 三、 主要研发管线项目 1. SEP-631项目 (MRGPRX2负向变构调节剂) **靶点与机制** * MRGPRX2是位于肥大细胞上的新兴靶点，通过非IgE依赖途径被激活，导致肥大细胞脱颗粒，引发炎症、疼痛、瘙痒等 [5][6] * SEP-631是一种负向变构调节剂，结合在天然激动剂结合口袋之外 [6] * 其作用机制是结合后引起细胞外环构象变化，完全封闭激动剂结合口袋，使受体无法被任何内源性激动剂激活 [7][8] * 具有亚纳摩尔级的强结合亲和力和缓慢的解离速率（在受体上的半衰期约2小时），形成“不可克服的”抑制作用 [6][8] **临床前数据** * 在表达人MRGPRX2基因的敲入小鼠模型中，SEP-631能完全抑制由激动剂引起的皮肤染料外渗（蓝斑形成）[9][10] * 临床前药代动力学支持每日一次口服给药 [11] **1期临床试验数据 (最新公布)** * **安全性**：耐受性良好，无严重或重度不良事件，轻度事件发生率与安慰剂相当 [13] * **药代动力学**：半衰期约24小时，适合每日一次给药；无食物效应，用药方便 [13] * **药效学 (皮肤激发试验)**：使用新型短波红外成像技术AllergyScope定量测量皮肤风团 [15] * 在每日一次10mg的最低测试剂量下，对低剂量激动剂（10 µg/ml）引起的风团实现完全抑制，降至生理盐水基线水平 [16][17] * 对高剂量激动剂（100 µg/ml）也呈现剂量依赖性抑制，在90-200 mg剂量下风团降至基线 [17] * 基于PK数据估算，某些剂量下的受体占有率大于99% [18] **后续开发计划** * 计划在**2024年下半年**启动针对**慢性自发性荨麻疹**的2期临床试验，预计为12周研究，可能包含开放标签扩展期 [20][29][33] * 正在开展6个月大鼠和9个月犬类的慢性毒理研究，数据预计在年中获得，以支持长期扩展研究 [34][35] * 正在评估其他潜在适应症，包括特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛和哮喘等 [20] **问答环节关键补充** * MRGPRX2通路与IgE通路在疾病中可能共存或混合；SEP-631可能对IgE高和IgE低的患者均有效 [41][42] * 药物在体内的半衰期（约24小时）与在受体上的半衰期（约2小时）不同，体内过量的药物可确保受体持续被占据 [48] * SEP-631结合在一个动态的、可诱导的“隐秘口袋”，该口袋在化合物结合时才形成 [49][50] * 临床前未观察到对肝功能的影响，预期无显著药物间相互作用 [53][54][57] 2. SEP-479项目 (口服PTH1R激动剂，用于甲状旁腺功能减退症) **疾病与机制** * 针对因手术等原因失去甲状旁腺的患者，其体内PTH激素缺乏导致钙水平过低 [21] * SEP-479是一种强效、选择性小分子激动剂，激活位于骨和肾脏的PTH1R受体，从而提升血钙水平 [21][22] **临床前数据** * 在细胞实验和动物模型中，其活性与PTH激素相当 [22] * 在甲状旁腺功能减退症大鼠手术模型中能正常化血清钙 [22] * 在7天猴PK/PD研究中，给药后动物内源性PTH水平在第二天即下降约80%；随后增加化合物剂量可提升血钙水平 [24][25][26] * 预计人体半衰期较长，约40-80小时，支持每日一次口服给药以实现全天血钙控制 [23][27] * IND enabling研究（包括28天GLP毒理研究）已完成，化合物生产就绪 [27][28] **后续开发计划** * 计划在未来几个月内于澳大利亚启动1期临床试验 [23][28] * 1期试验将包括单次和多次剂量递增研究，预计MAD部分持续7-10天 [58] * 主要观察指标：先观察内源性PTH水平下降，随后观察有临床意义的血钙上升（健康志愿者中约上升0.5 mg/dL）[26][59] **问答环节关键补充** * 2期临床试验将更复杂，涉及剂量滴定，目标是使患者摆脱钙和维生素D补充剂 [60] * 需要频繁监测血钙水平 [61] * 预计滴定方案可能类似已上市药物YORVIPATH，具体取决于最终确定的半衰期 [62] * 目标是通过紧密的剂量控制，尽量减少患者出现高钙血症或低钙血症 [63] 3. 其他管线与合作 * TSH受体项目，针对格雷夫斯病，处于PTH项目之后 [5] * 与诺和诺德就肠促胰岛素受体等靶点达成合作，进展顺利 [2][5]

公司及行业研究电话会议纪要分析 一、 公司概况 * 公司为**Septerna (NasdaqGM:SEPN)**，是一家专注于G蛋白偶联受体药物发现的生物技术公司[4] * 公司拥有名为**Native Complex Platform**的专有技术平台，用于针对历史上难以成药的GPCR靶点发现新化学分子并进行基于结构的药物设计优化[4][32] * 公司战略是追求靶点已验证、早期临床读出、市场机会大的项目[5] * 公司财务状况良好，拥有**至少可支撑至2029年的现金储备**[6][33] 二、 核心产品SEP-631及其临床数据 1. 药物机制与临床前数据 * SEP-631是一种口服小分子**MRGPRX2负向变构调节剂**，通过结合于激动剂结合口袋之外，完全关闭受体[5][11][12] * 该药物具有**亚纳摩尔级结合亲和力**，在基于细胞的检测中抑制活性在**个位数纳摩尔到高皮摩尔范围**[11] * 其**不可逆的NAM机制**意味着一旦受体被关闭，过量的内源性配体也无法竞争性逆转其作用[13] * 临床前数据显示，在**敲入人源MRGPRX2基因的小鼠模型**中，SEP-631能完全抑制由激动剂引起的皮肤染料外渗[14][15] * SEP-631在临床前安全性研究中表现良好，在大鼠和狗的28天GLP毒理学研究中耐受性良好[17] 2. 一期临床结果 * **安全性**：在单次给药（最高400毫克）和多次给药（10-200毫克，每日一次，持续10天）中，治疗相关不良事件发生率与安慰剂相当，无严重或严重不良事件，大多数不良事件为轻度[19][20] * 观察到**2例转氨酶升高**（单次给药）和**1例转氨酶升高**（多次给药），均为轻度（<1.5倍正常值上限），与安慰剂组发生率相当，且与剂量无关[19][20][53] * **药代动力学**：每日一次口服给药10天，暴露量在评估剂量范围内**大致与剂量成比例**，消除半衰期约为**24小时**，支持每日一次给药[20][23] * **食物效应**：在进食和禁食条件下暴露量相似，支持**无需限制食物的给药方式**[20][23] * **药效学与靶点参与**：使用**艾替班特皮肤激发试验**评估，SEP-631能**剂量依赖性地强效抑制艾替班特诱导的风团形成**[22] * 在**10微克/毫升艾替班特**浓度下，**每日一次10毫克**（最低评估剂量）即能完全抑制风团形成至生理盐水背景水平[23][24] * 在**100微克/毫升艾替班特**浓度下，在**90-200毫克每日一次**的剂量下实现风团形成的完全抑制[23] * 数据证明了**SEP-631在人体中完全功能性阻断MRGPRX2信号传导**，提供了清晰的临床机制验证[23][24] 三、 后续开发策略与市场机会 1. 二期开发计划 * 计划于**2026年下半年启动针对慢性自发性荨麻疹的IIb期研究**[6][28] * IIb期研究设计为**双盲、安慰剂对照的全球研究**，计划招募对第二代抗组胺药仍有症状的中重度CSU成人患者，研究最多**4个剂量**的SEP-631，每日一次口服，主要终点为**第12周时UAS7评分较基线的变化**[29] * 在启动CSU研究后，将进行针对**症状性皮肤划痕症的慢性诱导性荨麻疹开放标签研究**[27][29] * **长期毒理学研究**（大鼠和狗）预计在**2026年年中完成**，是启动CSU IIb期试验的前提条件[28][70][75] 2. 其他潜在适应症 * 公司认为MRGPRX2靶向药物在多种肥大细胞驱动疾病中具有广泛治疗潜力，包括[9][10][26]： * **皮肤疾病**：特应性皮炎、痒疹 * **呼吸道疾病**：哮喘、过敏 * **胃肠道疾病**：肠易激综合征、炎症性肠病 * **泌尿系统疾病**：间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征 * **疼痛相关疾病**：偏头痛、痛风、类风湿关节炎（基于肥大细胞在脑膜和关节滑液中的存在）[10][11] * 除CSU外，公司已**优先考虑另外四个适应症进行进一步评估**：特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛、哮喘[30] * 公司策略是针对不同适应症制定**高成本效益、规模适中的临床开发计划**，以证明概念验证，可能采用剂量范围研究或单剂量设计[31] 3. 竞争格局与市场定位 * CSU领域存在**高度未满足的医疗需求**，至少**40%的患者对高剂量抗组胺药治疗无效**[28] * 公司认为SEP-631有潜力成为**同类最佳的MRGPRX2抑制剂**，基于其强效性、不可逆抑制机制、良好的药代动力学和安全性[6][16][25] * 针对竞争对手项目被降级的情况，公司认为其数据可读性有限，部分归因于**该候选药物的特性不理想**（如高蛋白结合率导致游离分数低），而SEP-631具有**更优的分子特性**[71] * 公司认为CSU患者群体具有**异质性**，多种机制药物的开发对患者有益[81] 四、 公司其他管线与合作伙伴关系 * **SEP-479**：针对甲状旁腺功能亢进症的甲状旁腺激素受体激动剂，计划在**未来几个月内启动一期临床试验**[5][33] * **早期项目**：包括针对格雷夫斯病的促甲状腺激素受体项目，以及其他未披露的早期发现项目[7] * **战略合作**：与**诺和诺德**建立了广泛的战略合作伙伴关系，专注于**五个代谢靶点**，该合作于去年夏天启动[7][32] 五、 问答环节关键补充 * **剂量探索**：公司认为**每日一次200毫克**是所需剂量的上限，在该剂量下受体占有率远超99%，即使在高浓度艾替班特激发下也能完全抑制风团形成，因此**没有理由探索更高剂量**[61][62] * **代谢与排泄**：SEP-631**主要通过代谢清除**，未披露具体排泄途径细节，药代动力学特征良好，**没有显著活性的代谢产物**[63][64] * **平台验证**：SEP-631从发现到临床机制验证的过程，**证实了Native Complex Platform方法的强度和可重复性**，该平台对于发现完全关闭受体的独特机制至关重要[32][80] * **适应症优先级与时间线**：公司的**首要任务是快速推进荨麻疹适应症**（CSU及慢性诱导性荨麻疹），对于其他适应症（如偏头痛、间质性膀胱炎）的评估正在进行中，**尚未给出具体时间表**[39][47][55]

药物研发与临床试验 - SEP-631在健康受试者的单次剂量研究中，400 mg组的任何不良事件发生率为16.7%[40] - SEP-631的安全性与安慰剂组相当，未报告严重不良事件[41] - SEP-631的药代动力学特征显示，预计可实现每日一次口服给药[34] - SEP-631在小鼠模型中对皮肤外渗的抑制效果显著，完全抑制了MRGPRX2介导的皮肤外渗[31] - SEP-631的结合亲和力为约0.5 nM，解离半衰期超过2小时[28] - SEP-479的临床试验预计在2026年上半年启动，针对约70,000名低甲状旁腺素患者[11] - SEP-631的二期临床研究预计在2026年下半年启动，针对约150万慢性自发性荨麻疹患者[11] - SEP-631在多剂量（10天）研究中，任何不良事件（TEAEs）的发生率为37.5%，其中安慰剂组为62.5%[43] - SEP-631的药代动力学显示，消除半衰期约为24小时，支持每日一次口服给药[47] - SEP-631在10 mg剂量下完全抑制了icatibant 10 μg/mL诱导的皮肤风团形成[57] - SEP-631在90 mg和200 mg剂量下对icatibant 100 μg/mL诱导的皮肤风团形成表现出近乎完全的抑制[57] - 在所有研究剂量中，SEP-631的耐受性良好，所有不良事件均被认为是轻度或中度[58] - SEP-631的药物相互作用风险低，基于体外分析结果[34] - SEP-631的药物制剂为便捷的片剂形式，已在药理学和GLP毒理学研究中表现良好[34] - SEP-631在高脂肪、高热量餐后与空腹条件下的药物暴露相似，表明不受食物影响[59] 市场机会与未来展望 - 计划在2026年下半年启动慢性自发性荨麻疹（CSU）研究，目标患者为18至65岁，且在第二代H1抗组胺药物治疗下仍有症状[69] - CSU患者中约40%对一线高剂量抗组胺药物无反应，显示出对安全的二线口服治疗选项的高未满足需求[75] - SEP-631在慢性荨麻疹、特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛和哮喘等多种适应症中具有广泛的市场机会[82] - 公司预计其多产品管线每个项目均具有数十亿美元的市场机会，且现金流预计可支持运营计划至2029年[87] - 公司预计现金流可支持研发项目至少到2029年[10]

文章核心观点 Septerna公司公布了其候选药物SEP-631的1期临床试验积极结果 该药物是一种口服、强效、选择性MRGPRX2负向变构调节剂 数据显示其能有效抑制皮肤风团形成 耐受性良好 药代动力学支持每日一次口服给药 基于这些结果 公司计划在2026年下半年启动针对慢性自发性荨麻疹的2b期临床试验 并探索其他肥大细胞驱动疾病的治疗潜力[1][3][4] 药物SEP-631的1期临床结果 - **药效学结果**：SEP-631对艾替班特诱导的皮肤风团形成（用于评估肥大细胞活化和靶点结合）产生了强效抑制 在10 µg/mL艾替班特激发后 每日一次10 mg的低剂量即可观察到完全抑制 在100 µg/mL艾替班特激发后 抑制效果呈剂量依赖性 在每日一次90 mg和200 mg剂量下达到接近或完全抑制[1][3] - **安全性与耐受性**：在所有研究剂量下均表现出良好的耐受性 不良事件概况与安慰剂相当 未发生严重或重度不良事件 未出现有临床意义的实验室检查或心电图异常[1][5] - **药代动力学特征**：半衰期约为24小时 食物对药物暴露无临床意义上的影响 支持每日一次口服且无需食物限制的给药方案[1][5] 后续开发计划与策略 - **2期临床试验安排**：计划在完成正在进行的长期毒理学研究后 于2026年下半年启动SEP-631针对慢性自发性荨麻疹的2b期临床试验 该试验将是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究 针对使用第二代抗组胺药后仍有症状的中重度成年患者[4][6] - **其他适应症探索**：在启动CSU研究后 公司还计划在慢性诱导性荨麻疹患者中进行一项开放标签研究 此外 公司正在评估其他医疗需求未满足且证据显示存在MRGPRX2表达的肥大细胞驱动疾病 初步优先评估的适应症包括特应性皮炎、间质性膀胱炎、偏头痛和哮喘[6][7][9] 公司背景与药物机制 - **公司平台**：Septerna是一家临床阶段生物技术公司 拥有专有的Native Complex平台 旨在实现G蛋白偶联受体药物发现的新方法[1][10] - **药物机制**：SEP-631是一种口服小分子MRGPRX2负向变构调节剂 MRGPRX2在肥大细胞活化和脱颗粒中起重要作用 临床前观察到的不可逆NAM机制在1期试验中得到了临床验证 提供了临床机制证明[1][2][3][9]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 甲状旁腺激素受体激动剂项目SEP-479在临床前大鼠模型中有效剂量为0.15毫克/千克每天一次 而上一代化合物SEP-786需要3毫克/千克每天两次 剂量降低约40倍 [9] - SEP-479预测人体半衰期在40至80小时范围 而SEP-786实际观察到的人体半衰期约为18小时 [10][11] - MRGPRX2项目SEP-631已启动一期临床试验 设计为随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究 计划招募约150名健康志愿者 [14] - 甲状腺刺激激素受体项目处于早期阶段 专注于格雷夫斯病和甲状腺眼病 [3][16] - 肠促胰岛素受体激动剂项目与诺和诺德合作 涉及五个靶点 包括三个肠促胰岛素受体和两个未公开受体 [46] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于GPCR药物发现 采用Native Complex Platform新方法 能够快速优化化合物并进行基于结构的药物设计 [2] - 甲状旁腺激素受体是历史上具有挑战性的药物发现靶点 制药行业多年来针对该靶点的小分子研究进展甚微 [3] - 公司发现两种独立激活甲状旁腺激素受体的方式 两个不同的结合口袋 [3] - 在MRGPRX2项目中 公司采用不可克服的负变构调节剂机制 能够长时间完全关闭受体 [37] - 与诺和诺德的合作包括1.95亿美元预付款 诺和诺德承担所有后续研发费用 [46] - 公司现金状况强劲 优先专注于推进SEP-479和SEP-631主导项目 同时探索神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件等广泛机会领域 [50][51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对于SEP-479 已完成大鼠和狗的28天GLP-Tox研究 耐受性良好 正在进行额外的SINOS研究以更加谨慎 [12] - 预计SEP-479一期临床试验将在明年上半年开始 [12][34] - 预计SEP-631一期数据将在明年上半年分享 [15][40] - 对于甲状旁腺激素受体项目 临床开发路径考虑从一期到小型二期再到三期研究 [25][26] - MRGPRX2项目计划在二期同时追求多个适应症 [40] 其他重要信息 - SEP-786因健康志愿者中出现非结合胆红素升高而中止试验 研究发现该化合物是UGT1A1的有效抑制剂 [5][7] - 在猴子研究中 SEP-786也引起非结合胆红素升高 表明其对人类和非人类灵长类动物的影响可能与大鼠和狗不同 [8] - SEP-479在所有研究中未观察到UGT1A1抑制或高胆红素血症 [12] - 在MRGPRX2项目的一期研究中 将使用皮内皮肤挑战作为药效学标志物 注射已知能刺激受体并引起风团和潮红反应的药物 [14][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于SEP-479的SINOS研究和胆红素问题 - 在SEP-786的SINOS研究中 几天内就观察到胆红素问题 与患者中看到的情况非常相似 但没有肝损伤迹象 [18] - SINOS研究刚刚启动 [19] 问题: SEP-479的开发计划和阶段设计 - 该靶点的临床前数据、健康志愿者数据和最终患者数据之间存在良好关联 [21] - 希望在一期健康志愿者研究中看到内源性PTH降低和血清钙升高 [22] - 进入患者群体后 剂量需要按患者逐个调整 希望在一期研究中了解药代动力学特性并确定正确的起始剂量 [23] - 考虑在进入关键试验前进行较小的患者研究以确定滴定方案和起始剂量 [24] - 开发路径考虑从一期到小型二期再到三期 [25][26] 问题: 一期试验中与肽类化合物的比较标准 - 相关范围在0.7至1.5 mg/dL之间 希望在一期研究中至少覆盖部分该范围 [27] 问题: SEP-479与SEP-786的关键差异 - 是完全不同的结构系列 在基于细胞的测定或啮齿动物模型中功能没有差异 尽管是不同的结合口袋 但功能上对受体做相同的事情 [29] - 新化合物剂量可能显著降低 减少了其他脱靶效应的风险 [29] 问题: 每日一次给药的重要性 - 对于甲状旁腺功能减退患者 即使每天两次给药也是胜利 但每天一次将是真正的胜利 [31] - 患者对钙水平非常敏感 越能严格控制钙水平 患者感觉越好 [32] 问题: 平台的新颖性和过去尝试失败的原因 - 历史挑战在于获得激活肽类GPCR的小分子 平台方法导致了激活这些受体的新方式 [33] - 与过去的小分子相比 公司的化合物具有非常高的效力 在单位数纳摩尔范围内 [33] 问题: GLP-Tox研究和一期时间安排 - 目前关注明年上半年 明年年初可能提供更精确的时间表 [34] 问题: MRGPRX2项目的机会领域 - 许多肥大细胞驱动的疾病 包括慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎、结节性痒疹等皮肤疾病 以及非皮肤疾病如过敏性哮喘和偏痛等疼痛状况 [35][36] 问题: 与竞争项目的差异和信心来源 - 具有独特机制 能够长时间完全关闭MRGPRX2受体 具有不可克服的负变构调节剂特性 [37] - 具有良好的药物特性 应该支持每日一次给药 非常合理的剂量水平 在所有安全研究中看起来非常安全且通常耐受性良好 [37] - SCN Insight项目中止可能基于临床前发现 但不认为是机制特异性的 [38] 问题: CSU作为主要适应症的考虑 - 考虑作为多个主要适应症之一 计划在二期并行追求多个条件 [40] 问题: 皮内皮肤挑战数据的解读 - 作为药效学标志物 如果在该模型中活跃 表明药物正在到达皮肤并以足够水平抑制受体激活 [41] - 希望至少确定相关剂量范围 以便在二期研究中处于更窄的范围 [42] 问题: 药物分布和到达目标部位的能力 - 知道药物正在进入皮肤 尚未专门研究肺部分布 如果进入该适应症 将在额外的临床前研究中进行 [43] 问题: 与诺和诺德合作的项目阶段 - 仍处于发现阶段 从未披露这些时间表 [48] 问题: 平台的其他应用和合作优先事项 - 优先专注于主导项目 同时GPCR靶点类别非常广泛 存在大量未开发的机会空间 [50] - 平台开辟了许多以前不可成药的GPCR 感兴趣的其他领域包括骨质疏松症、神经学、心血管疾病、呼吸系统疾病和其他炎症条件 [50][51]

公司业务进展 - 公司正在推进下一代口服小分子PTH1R激动剂项目，目标是为甲状旁腺功能减退症患者提供全天钙控制，计划在2025年第三季度选定候选药物并在2026年上半年启动1期临床试验[1][3] - 公司即将在2025年第三季度启动SEP-631的1期临床试验，这是一种用于肥大细胞疾病治疗的口服小分子MRGPRX2负变构调节剂[1][7] - TSHR NAM项目取得进展，多个先导化合物接近候选药物选择阶段，目标是开发治疗Graves病和甲状腺眼病的潜在疾病修饰口服疗法[7] 合作与财务 - 公司与诺和诺德的全球合作和许可协议于2025年7月1日生效，共同研发针对肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病的口服小分子疗法，公司已收到1.95亿美元预付款[7] - 截至2025年6月30日，公司现金及等价物为3.792亿美元，加上诺和诺德的预付款后，预计现金储备可支持运营至少到2029年[12] - 2025年第二季度研发支出为2220万美元，同比增长48%；净亏损2480万美元，同比增长51%[12] 管理层变动 - 公司首席运营官Liz Bhatt晋升为总裁，自2025年8月1日起生效，她在公司2024年成功进行超额认购IPO和与诺和诺德达成数十亿美元战略合作中发挥了关键作用[8] 技术平台 - 公司专有的Native Complex Platform™旨在全面开发GPCR疗法潜力，已发现并开发了针对内分泌学、免疫学和炎症以及代谢疾病的口服小分子候选药物管线[10]