公司动态 - Klotho Neurosciences宣布推进KLTO-202基因疗法的制造和工艺开发工作，为ALS临床实验做准备[1] - 公司从巴塞罗那自治大学获得人类alpha-Klotho基因的RNA剪接变体许可，包括专利、专利申请、研究和技术秘密等知识产权[2] - 公司计划约8个月完成KLTO-202的工艺开发和制造，4-6个月完成FDA会议、动物安全研究、IND申请等工作，预计明年第三季度开始在ALS患者中进行单剂量基因治疗研究[3] - 公司将与合同研究组织(CROs)合作，避免大量招聘员工导致运营成本显著增加[3] 技术进展 - KLTO-202基于人类alpha-Klotho基因的RNA剪接变体(s-KL)，主要在脑和脊髓神经元中发现，具有神经保护作用[2] - 动物研究表明，通过基因疗法增加s-KL组织水平在快速衰老、阿尔茨海默病和ALS模型中均显示出良好的治疗效果[2] - 公司已确定更有效的AAV载体生产方法，可直接将s-KL基因递送至运动神经元[4] - 目标是增加局部s-KL蛋白水平，保护神经元免受导致肌肉麻痹和死亡的损伤[4] 疾病背景 - ALS通常进展迅速，大多数患者在诊断后2-3年内丧失行动能力、呼吸功能并死亡[4] - 公司专注于开发基于Klotho基因(s-KL)的创新细胞和基因疗法，用于治疗神经退行性疾病和年龄相关疾病如ALS、阿尔茨海默病和帕金森病[5] 公司概况 - Klotho Neurosciences是一家生物遗传学公司，专注于开发基于Klotho基因的疾病修饰性细胞和基因疗法[5] - 公司当前产品组合包括使用DNA和RNA作为治疗剂的专有细胞和基因治疗项目，以及基于基因组学的诊断检测[5] - 管理团队在生物制药产品开发和商业化方面经验丰富[5]

文章核心观点 - 公司公布zervimesine临床前数据，显示其在治疗干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）方面有潜力，还在阿尔茨海默病和路易体痴呆症研究中有积极结果 [1][4] 公司研究成果 - 临床前数据显示zervimesine能保护视网膜色素上皮（RPE）细胞免受dry AMD损伤 [1] - zervimesine可结合视网膜和脑细胞上的受体TMEM97，调节视网膜细胞摄取低密度脂蛋白（LDL）的能力 [2] - zervimesine或能保护视网膜细胞免受氧化脂质的侵害，防止其形成玻璃膜疣损伤RPE细胞和光感受器 [3] - 一项针对100名继发于dry AMD的地理萎缩患者的2期概念验证临床试验中，zervimesine治疗使GA病变生长速度比安慰剂组减慢28.6% [4] 公司研究展示 - 公司在ARVO会议上展示两篇海报，分别为《Sigma - 2受体调节促进慢性7 - 酮胆固醇暴露后视网膜色素上皮细胞存活》和《描述Sigma - 2受体调节剂调节视网膜色素上皮脂质摄取的机制》 [5] 疾病介绍 - dry AMD是年龄相关性黄斑变性更常见的形式，占病例的90%，由黄斑区光感细胞损伤和丧失引起，严重时会导致中央视力不可逆丧失 [6] 药物介绍 - zervimesine（CT1812）是一种每日口服一次的研究性药物，用于治疗中枢神经系统疾病，如阿尔茨海默病和路易体痴呆症（DLB） [7] - zervimesine在临床研究中耐受性良好，美国采用名称委员会已将其定为CT1812的美国采用名称（USAN） [8] 公司介绍 - 公司是临床阶段生物制药公司，致力于开发针对中枢神经系统年龄相关性退行性疾病的小分子疗法 [9] - 公司正在进行zervimesine（CT1812）在DLB和阿尔茨海默病的临床研究，包括早期阿尔茨海默病的START研究（NCT05531656） [9]

财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总计4.134亿美元 [37] - 2024年第四季度合作收入为5420万美元，2023年同期为1520万美元；2024年全年合作收入为1.006亿美元，2023年为9710万美元 [37] - 2024年第四季度总研发费用为4650万美元，2023年同期为4770万美元；2024年全年总研发费用为1.859亿美元，2023年为1.921亿美元 [37][38] - 2024年第四季度总一般及行政费用为1500万美元，2023年同期为1490万美元；2024年全年总一般及行政费用为5960万美元，2023年为5670万美元 [38] - 2025年，公司预计合作收入在500万 - 1500万美元之间，预计总研发费用在1.75亿 - 1.85亿美元之间，预计总一般及行政费用在5500万 - 6500万美元之间 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 临床开发项目 - Latozinemab：与GSK合作开发，是治疗携带颗粒蛋白原基因突变的额颞叶痴呆（FTD granulin）的最先进候选疗法，已完成1期和2期试验，关键3期试验预计今年晚些时候公布顶线数据；2期开放标签研究显示，治疗12个月后血浆和脑脊液中颗粒蛋白原水平恢复正常，临床疾病进展较GENFI受试者减缓48%；3期试验招募了103名有症状和16名有风险的FTD granulin参与者 [12][15][17] - AL101：与GSK合作开发，是单克隆抗体，旨在升高大脑中颗粒蛋白原水平；1期健康志愿者研究显示，AL101耐受性良好，并能剂量依赖性地增加血浆和脑脊液中颗粒蛋白原水平；正在进行的2期PROGRESS - AD试验预计2025年年中完成约282名早期阿尔茨海默病患者的招募 [22][23] - AL002：TREM2激动剂，4月5日将在奥地利维也纳举行的AD/PD 2025国际会议上公布2期INVOKE - 2临床试验的安全性和有效性结果 [25] 临床前项目 - ADP037 - ABC：专有的抗淀粉样蛋白β抗体，与ADC结合用于治疗阿尔茨海默病，旨在有效清除淀粉样蛋白β，减少斑块积累并减缓疾病进展，同时降低ARIA风险；目前正在选择先导候选药物，有望在2026年进入临床 [30] - ADP050 - ABC：用于治疗携带GBA基因突变的帕金森病患者的GCase替代疗法，使用工程化的GCase，旨在防止有毒脑鞘脂积累，减缓疾病进展；目前正在选择先导候选药物，有望在2026年进入临床 [31][32] - 两个针对tau蛋白的项目：分别采用抗tau抗体和抗tau siRNA方法治疗阿尔茨海默病 [33] - Reelin调节剂：旨在阻断tau蛋白病理并促进突触功能，用于治疗阿尔茨海默病 [33] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 专注于发现和开发针对神经退行性疾病的一流或同类最佳的疾病修饰疗法，如额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病 [7] - 构建综合生物技术组织，结合遗传学、免疫学和神经科学专业知识，以及药物发现、蛋白质工程、制造、临床开发和监管能力 [7] - 推进基于Alector Brain Carrier（ABC）平台的项目，该平台旨在增强蛋白质和核酸疗法向大脑的递送，提高疗效、安全性，降低剂量和成本 [9] 行业竞争 - 在FTD治疗领域，公司通过阻断sortilin受体增加颗粒蛋白原水平至正常范围的方法，与其他基因疗法或直接递送蛋白质的方法不同；2期研究显示该方法可使多种生物标志物正常化，疾病进展减缓48% [121][123] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计2025年实现很大一部分潜力，今年晚些时候将公布FTD关键3期试验结果，预计完成PROGRESS - AD 2期试验患者招募；还在推进临床前管线，致力于以数据驱动决策创造可持续价值 [10][11] - 基于FDA反馈和试验设计优势，公司对Latozinemab获得全面批准有信心；若主要终点未达预期，其他支持性数据也可为备用方案 [20][100] 其他重要信息 - 公司获得迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会170万美元赠款，支持GPNMB相关研究 [34] - 公司计划在2025年第二季度举行虚拟教育活动，分享抗淀粉样蛋白β和GCase项目的临床前数据以及ABC平台的其他进展 [35] - 公司将参加TD Cowen第45届年度医疗保健会议、Leerink 2025全球生物制药会议和Stifel 2025虚拟中枢神经系统论坛 [127][128] 问答环节所有提问和回答 问题1：INFRONT研究中如何确保招募到合适比例的患者以区分Latozinemab和安慰剂组，是否对患者群体设限 - 公司有意招募全球评分为0.5 - 2的患者，以针对FTD granulin的早期有症状人群；对CDR2患者设限，在试验约三分之二时达到上限并停止招募；主要分析聚焦有症状受试者，也会对无症状受试者进行敏感性分析，若有症状受试者显示疗效，无症状受试者也可能获得初步批准 [44][45][46] 问题2：INFRONT研究中16名无症状患者的NfL水平与GENFI数据对比，是否预计他们在96周内会进展 - 研究开始时，预计达到NfL阈值的患者将在两年内进展；根据最新数据，进展时间可能在两到四年之间；但研究为期两年，部分受试者已入组长达四年，预计部分患者会在研究期间进展 [49][50] 问题3：鉴于共同的颗粒蛋白原靶点，INFRONT - 3试验结果对AL101试验是否有参考价值；请介绍ADC候选药物的临床前优化情况及推进其他资产的思路 - INFRONT - 3和AL101试验机制不同，参考价值不大；INFRONT - 3针对FTD granulin患者终身颗粒蛋白原缺乏，而阿尔茨海默病患者是较轻微突变导致部分功能丧失；公司认为两个试验的生物标志物和临床结果评估表现良好，有望为AL101试验提供明确答案 [57][64][65] - 公司正在积极推进多个临床前项目，ADP037 - ABC和ADP050项目最先进，目标是2026年提交IND申请并进入临床；还在应用ABC技术靶向tau蛋白，采用抗体和siRNA两种方法；有Reelin调节剂用于治疗阿尔茨海默病 [68][69] 问题4：请介绍ABC平台与其他血脑屏障平台（如Denali或罗氏）的关键差异，以及选择ADP037和ADP050作为首批靶点的理由 - ABC平台的优势在于其多功能和可调节性，能根据不同治疗载荷进行优化；ADP037 - ABC靶向PyrGlu3 A beta表位，具有完全活性的Fc，可优化亲和力以实现最佳半衰期、最小安全性风险和最大脑穿透性；ADP050 - ABC使用工程化的更稳定、活性更高且免疫原性最小的GCase酶，与ABC技术结合可实现脑穿透和帕金森病治疗潜力 [74][76][78] 问题5：公司选择siRNA而非ASO的原因，是否有针对ASO问题的临床前模型，何时能确定这是差异化方法，以及为何采用此方法 - 行业似乎正从ASO转向siRNA，siRNA具有更好的靶向活性、更少的副作用和更好的稳定性；与ASO相比，siRNA在阻断靶点方面可能更有效；公司正在测试，预计未来六个月内知晓效果 [82] 问题6：这是否是并购或重大交易的好时机，公司是否会授权部分技术以获取非稀释性资金 - 血脑屏障技术仍受多家公司追捧，成熟技术的公司较少且大多已参与合作或价格昂贵；公司技术有很多入站兴趣，因其可用于多种疗法，能改善给药便利性、降低或消除不良反应；但技术优化不易，行业对该技术仍有很大需求 [86][87][88] 问题7：INFRONT - 3试验的效力如何，年底公布的数据是否为完整成熟数据 - 试验有大约90%的效力检测到疾病进展减缓40%，若观察到疾病进展减缓25%，预计将有阳性p值；年底公布的数据将包括所有参与者96周的数据以及长期扩展数据，还会有支持性生物标志物数据；FDA将综合考虑临床结果和生物标志物数据，公司计划争取全面批准，若主要终点不理想，其他数据可为备用方案 [93][95][99] 问题8：ADP037靶向的PyrGlu3 A beta表位与已获批和正在开发的A beta抗体有何不同，不同表位如何导致差异化，ADP037使用的是TFR还是CD98介导的脑穿梭系统 - 与trontinemab靶向淀粉样蛋白β的N端区域不同，ADP037靶向PyrGlu3 A beta表位，与donanemab和remternetug的表位相似；靶向该表位已被证明有效，且ADP037有完全活性的Fc，并优化了对TFR的亲和力，以实现最小安全性风险、最佳半衰期和脑穿透性 [104][106][107] 问题9：INFRONT - 3试验如何富集患者和优化试验设计以提高成功几率，与FTD其他临床开发项目相比，Latozinemab的优势何在 - 富集患者方面，公司前往意大利、葡萄牙等有患者聚集的国家，与当地研究点建立合作关系，最终招募了103名有症状受试者；试验设计方面，最初计划同时分析有症状和无症状受试者，后因无症状受试者进展变异性大，决定将主要分析聚焦有症状受试者，并会对无症状受试者进行敏感性分析；与其他项目相比，公司通过阻断sortilin受体增加颗粒蛋白原水平至正常范围的方法，能使多种生物标志物正常化，疾病进展减缓48% [117][118][121]