公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是一家致力于为神经退行性疾病未满足需求开发疾病修饰疗法的公司，处于研发的高级阶段 [4] - 公司有一个与葛兰素史克（GSK）合作的项目，针对额颞叶痴呆（FTD）GRN突变患者的抗体疗法，该项目有7亿美元的前期资金和15亿美元的开发及商业里程碑资金 [5] - 公司还有一个针对早期阿尔茨海默病的第二抗体AL - 101，处于二期研究阶段 [23] - 公司拥有Elektra Brain Carrier专有脑穿透技术，应用于多个项目，包括a beta项目、GCase酶项目和tau siRNA项目 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 FTD GRN项目 - 二期研究有12名有症状的FTD GRN患者，三期研究已招募103名有症状患者和16名有风险患者 [12] - 二期研究中，抗体通过阻断降解途径和抑制sartilin来提高颗粒蛋白水平，使颗粒蛋白水平恢复正常，并在其他生物标志物上有积极变化，疾病进展减缓约50% [10][11] - 三期研究为期96周，测量的主要终点与二期相同，还有多个重要的次要终点，预计今年第四季度得出结果 [13] 早期阿尔茨海默病AL - 101项目 - 该项目处于二期研究，已完全招募，为期76周，在两个不同剂量水平与安慰剂对比 [24][25] - 主要终点是CDR部分指标，还有一系列临床和功能指标及其他生物标志物，预计2026年底获得数据 [25][26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为FTD GRN项目的三期研究很稳健，若成功将与FDA就批准事宜进行沟通 [14] - 公司与FDA有持续对话，FDA授予该项目突破性指定，认可生物标志物可作为潜在申报的支持证据 [16][17] - 公司认为若在主要终点上未达到统计学意义，也有基于整体数据的潜在策略 [18] - 公司目前有3.54亿美元现金，资金可支撑到2027年下半年 [38] 问答环节所有提问和回答 问题: 请为FTD项目设定预期，解释颗粒蛋白生物学的重要性以及如何解读结果 - 抗体通过阻断降解途径和抑制sartilin来提高颗粒蛋白水平，二期研究中使颗粒蛋白水平恢复正常，疾病进展减缓约50%，三期研究预计今年Q4得出结果，FDA已授予突破性指定 [10][11][13] 问题: 请进一步说明FDA对生物标志物的反馈及其重要性，以及与FDA在结果公布前的持续对话情况 - 公司与FDA有持续对话，FDA认可生物标志物可作为潜在申报的支持证据，公司计划基于整体数据集申请完全批准，若主要终点无统计学意义，也有潜在策略 [16][17][18] 问题: 与FDA的互动是否有变化 - 目前没有显著变化，公司认为鉴于未满足的需求和突破性指定，研究很稳健，目前未看到审查过程会延迟或改变的迹象 [20][21] 问题: 请说明颗粒蛋白项目对AD的重要性及影响 - 遗传数据表明颗粒蛋白部分功能丧失会增加患阿尔茨海默病的风险，在动物模型中提高颗粒蛋白水平可预防或减轻疾病，AL - 101项目处于二期研究，预计2026年底获得数据 [24][25][26] 问题: 颗粒蛋白项目的研究与TREM2试验有何不同 - 颗粒蛋白项目是提高可能对神经退行性疾病有保护作用的蛋白质水平，TREM2生物学更多涉及小胶质细胞在阿尔茨海默病等病理中的活性，两者生物学不同 [27] 问题: 从TREM2试验经验中学到的关于患者选择或终点选择的经验是否影响颗粒蛋白项目 - 目前TREM2项目不是公司开发的优先事项，早期阿尔茨海默病的二期研究在患者群体和终点方面与TREM2项目有相似之处，但从设计和终点角度看是不同的研究 [29][30] 问题: 请说明ABC平台在行业中的差异化 - Elektra Brain Carrier是公司专有的脑穿透技术，可应用于抗体、蛋白质、酶和核酸，具有可调节性和多功能性，能定制结合亲和力、表位和效应部分，以最大化治疗效益并最小化安全问题 [32][33][34] 问题: 随着接近今年晚些时候的数据公布，请说明公司工作的验证情况及影响 - 公司认为处于有利地位，截至第一季度末有3.54亿美元现金，资金可支撑到2027年下半年 [38]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技行业 - 公司：Elektor、Cariboo 核心观点和论据 Elektor - **核心观点**：公司致力于治疗脑部疾病，通过3R策略驱动近长期价值，有多个临床和临床前项目 [3] - **论据** - 临床项目方面，与GSK合作的latazimumab和AL101属于前颗粒蛋白特许经营权，latazimumab治疗额颞叶痴呆处于3期，预计2025年Q4出结果，有多项指定且2期结果积极；AL101治疗阿尔茨海默病处于2期，2026年出数据 [4][5][6] - 临床前项目聚焦电极脑载体技术平台，有去除Aβ、替代GKs、去除tau三个靶点，该载体有多功能特性，在非人灵长类和啮齿动物中显示出良好的脑穿透性、血清半衰期和安全性 [6][7][8] - 前颗粒蛋白提升特许经营权的两个分子基于提升前颗粒蛋白水平的开创性方法，有遗传学和生物学依据，能结合并阻断sotilin受体以提升前颗粒蛋白水平，在患者中可补充其水平并改变疾病生物标志物，减缓疾病进展 [10][11][12] - 公司试图开发一流的Aβ ABC配对分子疗法，目标是实现强大疗效、良好安全性、低贫血和低ARIA，并实现皮下给药，其设计具有高选择性、高效力和可微调TFR区域亲和力以降低血液毒性的特点，相关数据显示有良好的脑摄取和清除Aβ斑块能力 [18][19][20] - 针对GBA1基因突变导致的神经退行性疾病，公司优化了GK的ABC设计，GK酶经机器学习工程改造，比野生型更活跃稳定，Fc部分沉默以降低安全风险，在非人灵长类CSF中显示出GK活性显著提升 [22][23] Cariboo - **核心观点**：公司优先发展CB10治疗淋巴瘤和CB11治疗骨髓瘤的项目，有望提升疗效并解决细胞疗法的可及性和规模问题 [28] - **论据** - 公司停止了AML和狼疮的1期项目及临床前研究，将资源集中在CB10和CB11，可将资金使用期限从2026年下半年延长至2027年下半年，且两个项目的1期开放标签研究可实时获取数据以做决策，目前数据显示有令人鼓舞的疗效，CB10有潜力与自体CAR - T相媲美 [28][29][30] - CB10方面，今年下半年关注20名患者队列的数据，采用部分HLA匹配策略，期望确认适度HLA匹配能带来与自体CAR - T相当的结果，且有足够随访时间回答疗效持久性问题，目标是达到与自体CAR - T相似的整体疗效特征 [31][32][33] - 患者特征方面，项目最初在三线及以后患者中进行剂量递增，后获FDA批准进入二线患者，最初选择的患者病情较重，随着研究推进，患者特征有所转变，部分患者更像商业自体CAR - T患者 [34][35][36] - 衡量CB10成功的指标可参考PFS曲线，FDA批准的二线自体CAR - T主要终点是EFS，公司正与FDA积极讨论潜在试验 [38][39] - CB11方面，骨髓瘤细胞疗法未满足需求更严重，仅约10%患者接受自体CAR - T，医生希望CB11或其他异体CAR - T疗效与双特异性抗体相当，即至少60% - 70%的总体缓解率，且异体CAR - T的一次性治疗优于双特异性抗体的重复给药 [41][42] - 异体CAR - T作为现货型选项可解决快速获取和规模问题，公司在有自体CAR - T治疗条件的地点仍能快速招募患者，显示出未满足需求和机会巨大 [44] - 衡量CB11疗效的重要指标包括总体缓解率、VGPR或更好缓解的患者比例、CR或严格CR的患者比例以及MRD阴性率 [46][47] - 公司制造方面有优势，CB10一次运行可生产200 - 300剂细胞，细胞保质期长，公司将制造外包给CMO，可利用其专业知识，无需自建设施 [48][49] - 公司现金使用期限至2027年下半年，可完成关键数据更新，虽未考虑开展CB10的关键试验或CB11的剂量扩展，但有足够灵活性在筹集资金前进行部分关键试验的前期准备工作 [50] - 公司首个接受CB10治疗的患者近4年仍处于完全缓解状态，越来越多患者缓解期超过一年或多年，证明异体CAR - T可带来持久疗效 [51] 其他重要但可能被忽略的内容 - Elektor在介绍临床和临床前项目时，提及了各项目的具体设计、作用机制、数据表现等详细信息，这些信息有助于深入了解公司的技术和产品特点 [5][6][7] - Cariboo在讨论CB10患者特征时，提到了不同阶段患者选择的变化以及与自体CAR - T患者的对比，这对于理解项目的目标人群和市场定位有重要意义 [34][35][36] - Cariboo在制造和供应方面，强调了外包制造的优势和细胞产品的特点，这是公司在产业化方面的重要考量 [48][49]

财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资总计4.134亿美元 [37] - 2024年第四季度合作收入为5420万美元，2023年同期为1520万美元；2024年全年合作收入为1.006亿美元，2023年为9710万美元 [37] - 2024年第四季度总研发费用为4650万美元，2023年同期为4770万美元；2024年全年总研发费用为1.859亿美元，2023年为1.921亿美元 [37][38] - 2024年第四季度总一般及行政费用为1500万美元，2023年同期为1490万美元；2024年全年总一般及行政费用为5960万美元，2023年为5670万美元 [38] - 2025年，公司预计合作收入在500万 - 1500万美元之间，预计总研发费用在1.75亿 - 1.85亿美元之间，预计总一般及行政费用在5500万 - 6500万美元之间 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 临床开发项目 - Latozinemab：与GSK合作开发，是治疗携带颗粒蛋白原基因突变的额颞叶痴呆（FTD granulin）的最先进候选疗法，已完成1期和2期试验，关键3期试验预计今年晚些时候公布顶线数据；2期开放标签研究显示，治疗12个月后血浆和脑脊液中颗粒蛋白原水平恢复正常，临床疾病进展较GENFI受试者减缓48%；3期试验招募了103名有症状和16名有风险的FTD granulin参与者 [12][15][17] - AL101：与GSK合作开发，是单克隆抗体，旨在升高大脑中颗粒蛋白原水平；1期健康志愿者研究显示，AL101耐受性良好，并能剂量依赖性地增加血浆和脑脊液中颗粒蛋白原水平；正在进行的2期PROGRESS - AD试验预计2025年年中完成约282名早期阿尔茨海默病患者的招募 [22][23] - AL002：TREM2激动剂，4月5日将在奥地利维也纳举行的AD/PD 2025国际会议上公布2期INVOKE - 2临床试验的安全性和有效性结果 [25] 临床前项目 - ADP037 - ABC：专有的抗淀粉样蛋白β抗体，与ADC结合用于治疗阿尔茨海默病，旨在有效清除淀粉样蛋白β，减少斑块积累并减缓疾病进展，同时降低ARIA风险；目前正在选择先导候选药物，有望在2026年进入临床 [30] - ADP050 - ABC：用于治疗携带GBA基因突变的帕金森病患者的GCase替代疗法，使用工程化的GCase，旨在防止有毒脑鞘脂积累，减缓疾病进展；目前正在选择先导候选药物，有望在2026年进入临床 [31][32] - 两个针对tau蛋白的项目：分别采用抗tau抗体和抗tau siRNA方法治疗阿尔茨海默病 [33] - Reelin调节剂：旨在阻断tau蛋白病理并促进突触功能，用于治疗阿尔茨海默病 [33] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 专注于发现和开发针对神经退行性疾病的一流或同类最佳的疾病修饰疗法，如额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病 [7] - 构建综合生物技术组织，结合遗传学、免疫学和神经科学专业知识，以及药物发现、蛋白质工程、制造、临床开发和监管能力 [7] - 推进基于Alector Brain Carrier（ABC）平台的项目，该平台旨在增强蛋白质和核酸疗法向大脑的递送，提高疗效、安全性，降低剂量和成本 [9] 行业竞争 - 在FTD治疗领域，公司通过阻断sortilin受体增加颗粒蛋白原水平至正常范围的方法，与其他基因疗法或直接递送蛋白质的方法不同；2期研究显示该方法可使多种生物标志物正常化，疾病进展减缓48% [121][123] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计2025年实现很大一部分潜力，今年晚些时候将公布FTD关键3期试验结果，预计完成PROGRESS - AD 2期试验患者招募；还在推进临床前管线，致力于以数据驱动决策创造可持续价值 [10][11] - 基于FDA反馈和试验设计优势，公司对Latozinemab获得全面批准有信心；若主要终点未达预期，其他支持性数据也可为备用方案 [20][100] 其他重要信息 - 公司获得迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会170万美元赠款，支持GPNMB相关研究 [34] - 公司计划在2025年第二季度举行虚拟教育活动，分享抗淀粉样蛋白β和GCase项目的临床前数据以及ABC平台的其他进展 [35] - 公司将参加TD Cowen第45届年度医疗保健会议、Leerink 2025全球生物制药会议和Stifel 2025虚拟中枢神经系统论坛 [127][128] 问答环节所有提问和回答 问题1：INFRONT研究中如何确保招募到合适比例的患者以区分Latozinemab和安慰剂组，是否对患者群体设限 - 公司有意招募全球评分为0.5 - 2的患者，以针对FTD granulin的早期有症状人群；对CDR2患者设限，在试验约三分之二时达到上限并停止招募；主要分析聚焦有症状受试者，也会对无症状受试者进行敏感性分析，若有症状受试者显示疗效，无症状受试者也可能获得初步批准 [44][45][46] 问题2：INFRONT研究中16名无症状患者的NfL水平与GENFI数据对比，是否预计他们在96周内会进展 - 研究开始时，预计达到NfL阈值的患者将在两年内进展；根据最新数据，进展时间可能在两到四年之间；但研究为期两年，部分受试者已入组长达四年，预计部分患者会在研究期间进展 [49][50] 问题3：鉴于共同的颗粒蛋白原靶点，INFRONT - 3试验结果对AL101试验是否有参考价值；请介绍ADC候选药物的临床前优化情况及推进其他资产的思路 - INFRONT - 3和AL101试验机制不同，参考价值不大；INFRONT - 3针对FTD granulin患者终身颗粒蛋白原缺乏，而阿尔茨海默病患者是较轻微突变导致部分功能丧失；公司认为两个试验的生物标志物和临床结果评估表现良好，有望为AL101试验提供明确答案 [57][64][65] - 公司正在积极推进多个临床前项目，ADP037 - ABC和ADP050项目最先进，目标是2026年提交IND申请并进入临床；还在应用ABC技术靶向tau蛋白，采用抗体和siRNA两种方法；有Reelin调节剂用于治疗阿尔茨海默病 [68][69] 问题4：请介绍ABC平台与其他血脑屏障平台（如Denali或罗氏）的关键差异，以及选择ADP037和ADP050作为首批靶点的理由 - ABC平台的优势在于其多功能和可调节性，能根据不同治疗载荷进行优化；ADP037 - ABC靶向PyrGlu3 A beta表位，具有完全活性的Fc，可优化亲和力以实现最佳半衰期、最小安全性风险和最大脑穿透性；ADP050 - ABC使用工程化的更稳定、活性更高且免疫原性最小的GCase酶，与ABC技术结合可实现脑穿透和帕金森病治疗潜力 [74][76][78] 问题5：公司选择siRNA而非ASO的原因，是否有针对ASO问题的临床前模型，何时能确定这是差异化方法，以及为何采用此方法 - 行业似乎正从ASO转向siRNA，siRNA具有更好的靶向活性、更少的副作用和更好的稳定性；与ASO相比，siRNA在阻断靶点方面可能更有效；公司正在测试，预计未来六个月内知晓效果 [82] 问题6：这是否是并购或重大交易的好时机，公司是否会授权部分技术以获取非稀释性资金 - 血脑屏障技术仍受多家公司追捧，成熟技术的公司较少且大多已参与合作或价格昂贵；公司技术有很多入站兴趣，因其可用于多种疗法，能改善给药便利性、降低或消除不良反应；但技术优化不易，行业对该技术仍有很大需求 [86][87][88] 问题7：INFRONT - 3试验的效力如何，年底公布的数据是否为完整成熟数据 - 试验有大约90%的效力检测到疾病进展减缓40%，若观察到疾病进展减缓25%，预计将有阳性p值；年底公布的数据将包括所有参与者96周的数据以及长期扩展数据，还会有支持性生物标志物数据；FDA将综合考虑临床结果和生物标志物数据，公司计划争取全面批准，若主要终点不理想，其他数据可为备用方案 [93][95][99] 问题8：ADP037靶向的PyrGlu3 A beta表位与已获批和正在开发的A beta抗体有何不同，不同表位如何导致差异化，ADP037使用的是TFR还是CD98介导的脑穿梭系统 - 与trontinemab靶向淀粉样蛋白β的N端区域不同，ADP037靶向PyrGlu3 A beta表位，与donanemab和remternetug的表位相似；靶向该表位已被证明有效，且ADP037有完全活性的Fc，并优化了对TFR的亲和力，以实现最小安全性风险、最佳半衰期和脑穿透性 [104][106][107] 问题9：INFRONT - 3试验如何富集患者和优化试验设计以提高成功几率，与FTD其他临床开发项目相比，Latozinemab的优势何在 - 富集患者方面，公司前往意大利、葡萄牙等有患者聚集的国家，与当地研究点建立合作关系，最终招募了103名有症状受试者；试验设计方面，最初计划同时分析有症状和无症状受试者，后因无症状受试者进展变异性大，决定将主要分析聚焦有症状受试者，并会对无症状受试者进行敏感性分析；与其他项目相比，公司通过阻断sortilin受体增加颗粒蛋白原水平至正常范围的方法，能使多种生物标志物正常化，疾病进展减缓48% [117][118][121]