财务数据和关键指标变化 - 公司季度末现金及现金等价物为2.16亿美元 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 - 弗里德赖希共济失调项目DT216P2已完成单剂量研究 正在进行II期多剂量递增研究 [19][24] - 福克斯角膜内皮营养不良项目DT168已完成I期健康志愿者研究 正在探索生物标志物和临床终点 [37][44][45] - 强直性肌营养不良1型项目计划在今年内选定开发候选分子 [48] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于开发GeneTAC小分子平台 通过上调或下调单个基因表达来治疗单基因疾病 [2] - 该平台技术优势在于小分子可自然进入细胞和细胞核 广泛分布于多种器官 包括中枢神经系统和心脏等靶器官 [12] - 在弗里德赖希共济失调领域 公司认为现有获批疗法Skyclaris并未针对疾病根本原因 针对根本原因的治疗有望为患者创造巨大价值 [31] - 在强直性肌营养不良领域 公司认为其候选分子具有成为同类最佳潜力 因其作用机制更上游 药理作用更深入 且对突变等位基因具有选择性 并可能采用皮下给药 [49][50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 在弗里德赖希共济失调领域 管理层注意到FDA对该领域未满足需求的理解 以及可能接受替代终点用于注册的开放性 [28] - 在福克斯角膜内皮营养不良领域 管理层指出任何能够延缓或阻止疾病进展的疗法都将受到欢迎 [46] 其他重要信息 - 弗里德赖希共济失调患者体内frataxin蛋白水平约为野生型的20%至25% 而携带者水平约为50%且无临床表现 表明存在一定的储备能力 [8][9] - 弗里德赖希共济失调项目DT216P2的新制剂解决了早期制剂暴露时间短和注射部位血栓性静脉炎的问题 [16][17][19][20] - 福克斯角膜内皮营养不良在美国约有200万确诊患者 目前尚无疾病修饰疗法 晚期治疗手段为角膜移植手术 [33][34] 问答环节所有的提问和回答 问题: GeneTAC平台如何实现基因选择性 - 主要驱动因素是分子识别特定DNA序列的能力 例如在弗里德赖希共济失调中靶向长的GAA重复序列 突变等位基因上的更多结合位点有助于分子定位 [5] 问题: 对弗里德赖希共济失调中frataxin表达水平的了解 - 文献报道携带者的frataxin表达水平约为正常水平的一半 但无临床表现 患者平均水平约为野生型的20%至25% [8][9] 问题: 小分子是否能解决弗里德赖希共济失调的所有方面 - 小分子可自然进入细胞和细胞核 广泛分布于多种器官 包括神经和心脏等所有靶器官 [12] 问题: 是否能测量脑脊液药物浓度以及DT216项目进展 - 不测量脑脊液药物浓度 药物更倾向于分布到组织 临床前研究显示全身给药后中枢神经系统暴露量足以驱动药理学效应 [14] - DT216早期临床研究显示能上调frataxin表达 但存在制剂问题 新制剂DT216P2已解决药代动力学和注射部位反应问题 [16][17][19] 问题: frataxin蛋白的半衰期以及其对给药策略的影响 - 文献报道frataxin蛋白半衰期较长 可能为数天至两周 因此目标治疗周期约为12周以达到稳态 [22][23] 问题: 弗里德赖希共济失调项目的下一步计划 - 目前正在进行II期RESTORE FA试验 探索多剂量递增 预计明年分析12周数据 [24] 问题: 探索的剂量范围以及与旧制剂的比较 - 已公布约40毫克剂量的早期药代动力学数据 显示相对于旧制剂有更好的暴露 正在探索静脉和皮下给药途径 [25][26][27] 问题: 注册试验需要向FDA提交哪些数据 - 当前重点是生成恢复内源性frataxin的数据 正在关注其他赞助方与FDA的沟通 认为FDA理解未满足需求并可能接受替代终点 [28] 问题: 注册策略更关注心脏症状还是神经症状 - 有机会观察多种潜在影响 当前重点是观察能实现何种程度的frataxin恢复 [29] 问题: 该机制是否与基因疗法互补 - 目标是增加内源性frataxin 希望通过对患者自身细胞 under natural regulatory control 来满足需求 但也可能存在与其他疗法互补的场景 [30] 问题: 福克斯角膜内皮营养不良项目DT168的近期I期数据和下一步计划 - I期研究证实了眼药水的耐受性和安全性 下一步计划是在患者角膜中验证其能影响作为生物标志物的剪接事件 研究设计为对即将接受角膜移植的患者进行约一个月的治疗 [37][38][39] 问题: 缺乏基线数据如何解释结果 - 拥有未治疗个体和未受影响个体的剪接数据 可以比较治疗后的效果是否更接近未受影响个体 [41] 问题: 数据的变异性及所需样本量 - 已公布的数据显示受影响和未受影响个体的剪接水平有良好区分 初始探索性研究计划纳入数十名个体 [42][43] 问题: 注册试验可能考虑的终点 - 正在进行一项观察性研究 评估视觉质量测量 角膜水肿测量和成像终点 以期为注册试验选择终点 [44][45] 问题: 强直性肌营养不良1型项目的开发候选选择时间表 - 预计在今年内选定开发候选分子 随后将能预测进入临床和获得临床数据的路径 [48] 问题: 相对于已进入III期的疗法 该项目的定位思考 - 有多个机会成为同类最佳 包括作用机制更上游 药理作用更深入 对突变等位基因的选择性 广泛的组织分布 以及可能的皮下给药 [49][50] 问题: 公司是否有足够资源推进所有项目 是否需要合作 - 公司认为拥有足够资金来执行项目 并有望在其中一个项目上达到临床概念验证 [51]

**行业与公司概述** - **公司**：Tenaya Therapeutics (TNYA)，2016年成立，专注于心脏疾病治疗，涵盖基因疗法、基因编辑、小分子药物和心脏再生领域 [3] - **核心目标**：针对全球主要致死原因——心脏疾病（包括罕见遗传性和常见类型）开发多模态疗法 [3] - **临床阶段资产**：3项临床阶段项目（TN-201、TN-401基因疗法，TN-301小分子药物）[3][4] - **全球化布局**：40+临床中心，覆盖7个国家，开展基因疗法给药和自然病史研究 [4] --- **核心观点与论据** **1 基因疗法平台与AAV9载体** - **AAV9优势**： - 全球验证最充分的病毒载体，已用于超5,000例患者（如诺华的Zolgensma）[5][6][8] - 心脏靶向性最佳，安全性数据显著（死亡率<0.3%）[9][11] - 安全性问题主因：免疫抑制方案或制造工艺，非AAV9本身 [10][11] - **公司安全性表现**： - 已给药9例患者（TN-201和TN-401），无安全性问题，获DSMB批准继续剂量递增 [13] **2 TN-201（MYBPC3阳性肥厚型心肌病）** - **疾病背景**： - 占肥厚型心肌病的20%，美国患者约12万，表现为心脏肥大、心律失常和猝死风险 [15][17] - 儿童患者病情严重，部分出生后即出现症状 [21] - **临床进展**： - **自然病史研究**：全球最大儿科研究（220+例），数据将发布于欧洲心脏病学会（ESC）[20][23] - **1b期试验**： - 低剂量组（3例）和高剂量组（3例）均显示症状改善（NYHA分级II/III→I）[25] - 活检证实基因表达和蛋白水平提升 [26][27] - **2024年Q4数据更新**： - 低剂量组1年随访数据、高剂量组早期活检数据（蛋白表达对比）[29][31] **3 TN-401（PKP2致心律失常性右室心肌病）** - **疾病背景**： - 美国患者约7万，40%由PKP2突变引起，25%患者首次表现为猝死 [44][46] - **临床进展**： - **2024年Q4数据计划**： - 首剂量组（3例）活检数据（基线vs.给药后），关注RNA、蛋白和载体拷贝数 [50][51] - 未承诺心律失常数据，但同行已展示早期结果 [52] **4 TN-301（小分子药物）** - **进展**： - 已完成健康志愿者I期试验（72例），显示靶点结合和良好耐受性 [55] - 适应症探索：优先HFpEF（常见心衰），资本受限下寻求合作或转向罕见病 [56] --- **其他重要内容** - **剂量选择策略**： - TN-201将根据高低剂量组数据（2024年Q4）选择成人/儿童关键试验剂量 [38][39] - 儿科试验或独立设计（因终点差异，如生存率）[41] - **蛋白表达阈值**： - 无明确阈值，FDA关注蛋白增量而非绝对值（MYBPC3和PKP2均适用）[35][36][49] - **行业动态对比**： - 同行Rocket和Sarepta的AAV安全性问题与免疫抑制方案相关，非载体本身 [7][10] --- **数据引用与单位** - 安全性死亡率：<0.3%（15例死亡/5,000+例治疗）[9] - 患者规模：MYBPC3（12万美国患者）、PKP2（7万美国患者）[15][44] - 自然病史研究：儿科220+例 [20]

文章核心观点 Opus Genetics公司公布Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75%治疗角膜屈光手术患者严重慢性夜间驾驶障碍的LYNX - 2关键3期临床试验积极顶线结果，该疗法有潜力满足未竟医疗需求 [1][4] 分组1：公司介绍 - Opus Genetics是临床阶段生物制药公司，开发用于治疗遗传性视网膜疾病的基因疗法和用于其他眼科疾病的小分子疗法 [1][11] - 公司管线包括针对遗传性视网膜疾病的AAV基因疗法、OPGx - LCA5、OPGx - BEST1、用于糖尿病视网膜病变的小分子疗法及Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75% [11] 分组2：产品介绍 - Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75%是非选择性α - 1和α - 2肾上腺素能拮抗剂，可缩小瞳孔尺寸，不影响睫状肌 [10] - 该产品正进行两项3期试验，分别用于治疗角膜屈光手术后昏暗光视觉障碍和老花眼，获FDA快速通道指定 [10] 分组3：试验介绍 - LYNX - 2是随机、双盲、安慰剂对照3期试验，评估Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75%对199名角膜屈光手术患者的安全性和有效性 [5] - 试验在与美国FDA的特殊协议评估（SPA）协议下进行，主要终点是15天后在低光条件下低对比度图表上远视力改善3行（或15个字母）或更多 [3][5][7] 分组4：试验结果 - 17.3%接受Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75%治疗的患者在第15天实现中视低对比度远视力（mLCVA）改善≥15个字母，安慰剂组为9.2%（p<0.05） [3][12] - 患者报告结果显示夜间驾驶视力改善，能在低光、低对比度条件下更有效活动 [4] - 未观察到6周给药期内有快速耐受证据，安全性与先前试验一致，无新安全信号 [6][7] 分组5：合作情况 - Opus Genetics与Viatris达成全球许可协议，Viatris获Phentolamine Ophthalmic Solution 0.75%在美国的独家商业化权利 [8]