电话会议纪要关键要点 一、 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于肿瘤免疫治疗 * 公司：Compugen (以色列生物技术公司)，及其合作伙伴 AstraZeneca (阿斯利康) 和 Gilead (吉利德) [1][3][79] 二、 关于TIGIT双特异性抗体 (Rilvegostomig / Rovagacimatib) 与阿斯利康合作项目 核心观点与项目概述 * Compugen 的 TIGIT 抗体 COM902 已授权给阿斯利康，用于开发双特异性抗体 Rilvegostomig (Rova) [3][13] * 阿斯利康正在进行11项针对 Rilvegostomig 的3期临床试验 [5] * 尽管其他公司的TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败，但公司对 Rilvegostomig 的成功仍有信心，原因在于其独特的抗体形式、联合策略和试验设计 [10][12] 成功信心的论据 * **抗体形式**：Rilvegostomig 是 PD-1/TIGIT 双特异性抗体，采用 Fc 减效 (Fc-reduced) 设计 [10] * **协同结合**：临床前数据显示，双特异性抗体比 PD-1 与 TIGIT 抗体联合使用更具活性 [13][20] * **高亲和力与对接策略**：采用高亲和力的 COM902 (TIGIT端) 与较低亲和力的 PD-1 端结合，优先与 TIGIT 结合，实现对同一效应细胞上 PD-1 和 TIGIT 的共阻断 [13][18] * **Fc减效的重要性**：避免了效应细胞耗竭，可能带来更好的疗效和更佳的安全性，便于联合用药 [10][14] * **联合策略**：阿斯利康采用了新颖的联合方案，特别是与抗体药物偶联物 (ADC) 联用，例如 TROP-2 ADC (Datopotamab deruxtecan) 和 Claudin 18.2 ADC，这是其他公司未测试过的 [11][23] * **试验设计**：阿斯利康从其他公司的失败中吸取教训 [11] * **患者选择**：专注于特定人群，例如在非小细胞肺癌试验中根据 PD-L1 状态和鳞状/非鳞状组织学分型选择患者，以获得同质化人群 [11][32] * **试验效力**：可能更准确地根据 TIGIT 的效应幅度来设定试验效力，避免因低估效应而导致试验效力不足 [12][58] 临床试验分类与策略 * 在11项3期试验中，约有一半 (约4项) 并未将 Rilvegostomig 与 PD-1 抑制剂进行头对头比较，而是将其作为一种免疫肿瘤学 (IO) 骨架疗法，与新型疗法 (如ADC) 联合使用 [5][8] * 另一半试验则直接与 PD-1/PD-L1 抑制剂 (如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐利尤单抗) 进行比较 [6][8] * 阿斯利康采取了“多管齐下”的策略，部分试验依赖 TROP-2 ADC 及其生物标志物 (QCS)，部分试验则面向更广泛的患者群体 [45] TROP-2 ADC 与生物标志物 (QCS) * **TROPION-Lung10** 是唯一一项结合了 TROP-2 ADC 和 Rilvegostomig，并应用了 QCS 生物标志物的试验 [35][36] * QCS 是一种基于人工智能的数字病理学生物标志物，不仅检测 TROP-2 表达，还分析其在细胞膜与细胞质中的分布，以识别可能更有效内化 ADC 的患者 [32] * 回顾性分析显示，在 **TROPION-Lung01** 研究中，QCS 生物标志物阳性患者的 TROP-2 ADC 临床疗效比所有患者更好 [33] 数据读出时间线 * 根据阿斯利康的指导，所有3期试验的数据读出都将在 **2027年之后** [46] * 在2026年和2027年期间，可能会有非3期试验的数据读出，这些数据可能部分解释了启动这些3期试验的原因 [46] * 具体哪个试验最先读出取决于对照组的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)，目前难以精确预测 [47] 三、 关于TIGIT疗法先前失败原因的讨论 * 对于先前TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败的原因，存在多种假设 [48] * Compugen CEO 不倾向于认为失败仅是由于 TIGIT 与 PD-1 在 DNAM-1 共刺激通路上存在冗余，或是因为高水平的配体 CD155/PVR 导致 DNAM-1 表达下调 [52][53] * 他认为失败更可能与肿瘤微环境 (TME) 的组成有关，例如耗竭T细胞的数量，而TIGIT主要表达在耗竭T细胞上 [53] * 要取得3期成功，需要：1) 正确的药物形式 (如双特异性、Fc减效)；2) 正确的患者选择 (如 PD-L1 高表达)；3) 合理的试验设计和效力计算 [54] * 即使是在失败的 **SKYSCRAPER-01** 试验 (使用Fc激活型TIGIT) 中，在PD-L1高表达人群中，总生存期也改善了 **7个月**，风险比 (HR) 为 **0.87**，显示了一定的活性但不足以宣告成功 [57] 四、 关于内部核心项目 PVRIG 拮抗剂 COM701 MAIA 卵巢癌试验设计 * **试验阶段**：2期 * **患者群体**：铂类敏感、二线或三线治疗的卵巢癌患者，无标准维持治疗方案 [61] * **设计**：随机、双盲、安慰剂对照、适应性设计 [62] * **40名** 患者接受 COM701 单药治疗 * **20名** 患者接受安慰剂治疗 * 排除了有肝转移的患者 [62][66] * **主要目标**：证明 COM701 在选定人群中的单药活性，为后续注册或联合用药决策提供依据 [62][73] 选择该试验设置的依据 * **生物学基础**：PVRIG 通路在卵巢癌中高度活跃，且 PVRIG 主要表达在干细胞样记忆T细胞上，而非耗竭T细胞，这使其能够驱动T细胞增殖并涌入肿瘤，包括免疫炎症程度较低的肿瘤 [63][64] * **临床信号**：在既往铂类耐药、末线治疗的卵巢癌患者 (包括 PD-L1 阴性患者) 中，COM701 (单药或联合) 已显示出临床应答信号 [64][65] * **优化患者选择**：当前试验选择更早期 (铂类敏感)、免疫系统受损较轻、无肝转移、肿瘤负荷较低的患者，旨在将末线观察到的活性转化为更早线治疗的持久疗效 [66][67] 预期与后续计划 * **试验效力**：结合60名患者的随机数据与可靠的历史对照，旨在检测出明确的单药活性信号 [70] * **疗效预期**：如果安慰剂组PFS约为 **4-5个月**，COM701 组若能实现 **3个月** 的PFS改善，将被视为具有显著的临床意义 [70] * **成功后的路径**：若观察到强效信号，可能探索的路径包括：基于未满足的医疗需求寻求加速批准、开展确证性3期试验、或探索与贝伐珠单抗、PD-1抑制剂或ADC等的联合治疗方案 [73][75][76][77] 五、 关于IL-18结合蛋白项目 (GS-0321) 与吉利德合作 * 该计划已授权给吉利德 [79] * **临床进展**：剂量递增研究已于 **2025年初** 首例患者给药，研究包括单药治疗以及与吉利德 PD-1 抑制剂 Zimberelimab 的联合治疗 [80] * **作用机制**：不同于常见的细胞因子工程方法，该抗体通过阻断 IL-18 结合蛋白 (IL-18BP)，抑制这种抑制因子，从而释放肿瘤微环境中已存在但被抑制的 IL-18 活性，旨在在肿瘤局部激活免疫反应，同时避免全身性副作用 [81][82] * **数据与里程碑**：公司未提供具体的数据读出时间表，但提及通常在不同临床试验阶段转换时可能达成里程碑 [83][84] 六、 关于Compugen的计算平台与早期管线 * **计算平台 (Unigen)**：公司利用人工智能 (AI) 和多年积累的深度肿瘤微环境多组学数据，进行靶点发现和验证 [85] * **平台验证**：该平台已成功发现并推动了 PVRIG、TIGIT (COM902)、ILDR2 等项目的开发 [86] * **早期研发**：公司最大的团队专注于早期管线，正在探索新的生物学机制、药物形式和靶点，但仍专注于肿瘤学领域 [87] * **新项目展望**：公司未提供新项目披露的具体时间指引，但表示在降低风险后会适时对外公布 [87]

核心观点 - 公司Genmab宣布其皮下注射双特异性抗体epcoritamab联合利妥昔单抗和来那度胺(R)在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤(R/R FL)的3期EPCORE FL-1试验中取得积极结果，达到双重主要终点(ORR和PFS)，降低疾病进展或死亡风险79% [2] - 美国FDA已接受epcoritamab联合R的补充生物制品许可申请(sBLA)优先审评，目标行动日期为2025年11月30日，若获批将成为美国首个用于R/R FL二线治疗的双特异性抗体组合方案 [3][6] - epcoritamab采用公司专有的DuoBody技术，通过同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20诱导T细胞介导的CD20+细胞杀伤 [8] 临床试验结果 - EPCORE FL-1试验显示epcoritamab联合R相比单独使用R在R/R FL患者中显著提高总体缓解率(ORR 95.7% p<0.0001)和无进展生存期(PFS HR 0.21 p<0.0001) [2][6] - 该结果来自预先计划的中期分析，将作为全球监管提交的基础，并提交至第67届美国血液学会(ASH)年会展示 [2] - 安全性特征与已知的各方案安全性一致，未观察到新的安全信号 [4] 监管进展 - FDA已授予epcoritamab单药治疗接受过至少两线系统治疗的R/R FL成人患者的加速批准 [4] - FDA还授予epcoritamab联合R2用于治疗接受过至少一线治疗的R/R FL成人患者的突破性疗法认定(BTD) [4] - 公司与艾伯维共同开发epcoritamab，将在美国和日本共同负责商业化，艾伯维负责全球其他地区商业化 [9] 疾病背景 - 滤泡性淋巴瘤(FL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)第二常见类型，占所有NHL病例20-30%，美国每年约15,000例新发病例 [5] - FL目前无法治愈，患者常复发且每次复发后缓解期和下次治疗间隔时间缩短，超过25%患者会转化为侵袭性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) [5] 产品管线 - 公司正在多项血液恶性肿瘤中评估epcoritamab单药及联合治疗的潜力，包括5项正在进行中的3期开放标签随机试验 [10] - 试验涵盖R/R DLBCL、新诊断DLBCL、R/R FL和未经治疗FL等适应症 [10] - epcoritamab已在美国(EPKINLY)、日本(EPKINLY)和欧盟(TEPKINLY)获批用于某些淋巴瘤适应症 [9]

文章核心观点 欧洲药品管理局人用药品委员会对linvoseltamab治疗复发和难治性多发性骨髓瘤给出积极意见 公司正推进其临床开发和审批进程 [1][2] 分组1：药品进展 - 欧洲药品管理局人用药品委员会对linvoseltamab给出积极意见 建议有条件上市许可用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤 欧盟委员会预计未来几个月宣布最终决定 [1] - 本月早些时候 美国食品药品监督管理局受理了linvoseltamab的生物制品许可申请 目标决策日期为2025年7月10日 [2] 分组2：多发性骨髓瘤行业情况 - 多发性骨髓瘤是第二大常见血癌 欧洲每年新增超3.5万例 全球每年新增18.7万例 该病无法治愈 多数患者最终会癌症进展并需额外治疗 [3] 分组3：linvoseltamab临床开发项目 - linvoseltamab是一种研究性BCMAxCD3双特异性抗体 旨在连接多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原和表达CD3的T细胞 促进T细胞活化和癌细胞杀伤 [4] - LINKER - MM1试验正在282名复发和难治性多发性骨髓瘤患者中研究linvoseltamab 1期剂量递增部分已完成 2期剂量扩展部分正在评估其安全性和抗肿瘤活性 [5] - 2期部分要求患者至少接受过三线治疗或患有三重难治性多发性骨髓瘤 linvoseltamab采用初始逐步递增给药方案 后每周给药200mg 第16周起每两周给药一次 达到非常好的部分缓解或更好且完成至少24周治疗的患者可改为每四周给药一次 该方案需两次24小时住院安全监测 [6] - linvoseltamab正在广泛的临床开发项目中进行研究 包括作为单药治疗以及与其他疗法联合使用 还包括在LINKER - MM2试验中与其他癌症治疗联合用于复发和难治性多发性骨髓瘤 以及在LINKER - MM3试验中作为单药用于复发和难治性多发性骨髓瘤 [7] 分组4：公司血液学研究 - 公司运用超三十年生物学专业知识和专有VelociSuite技术 为不同血癌和罕见血液疾病患者开发药物 [8] - 公司血癌研究专注于双特异性抗体 作为单药和多种组合以及新兴治疗方式进行研究 为开发定制化和潜在协同性癌症治疗提供独特组合灵活性 [9] - 公司开发罕见血液疾病潜在治疗方法的研究和合作包括抗体药物 基因编辑和基因敲除技术以及研究性RNA方法 [10] 分组5：公司VelocImmune技术 - 公司的VelocImmune技术利用专有基因工程小鼠平台 产生优化的全人抗体 公司联合创始人等在1985年首次设想制造这种基因人源化小鼠 公司花数十年发明和开发该技术及相关VelociSuite技术 [11] - 公司团队用VelocImmune技术创造了大量FDA批准的全人单克隆抗体 包括Dupixent、Libtayo等 [11] 分组6：公司概况 - 公司是领先的生物技术公司 发明、开发和商业化改变生命的药物 其药物和管线旨在帮助患有多种疾病的患者 [12] - 公司利用专有技术推动科学发现边界和加速药物开发 凭借遗传学中心的数据洞察和开创性基因药物平台塑造医学新前沿 [13]