纪要涉及的公司 Arrowhead Pharmaceuticals (ARWR) 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司业务模式** - 公司是平台型公司，有大量令人兴奋的项目，采用混合模式，多数发现并带入临床的项目最终会交到合作伙伴手中 [4][5] - 预计到2028年公司可能有三到四种药物上市，其中两种由合作伙伴持有，两种为公司自有 [5] 2. **plazasiran药物进展** - 该药物用于APOC3，目前正在接受FDA和EMA审批，PDUFA日期为11月，预计无需咨询委员会，与FDA的互动正常 [7][8] - 关于标签，虽未进入讨论阶段，但公司希望能获得与Ionis Trinkles类似的待遇，不过最终由FDA决定 [10][11][13] - 在美国，价格预计与Ionis相近；在欧洲，由于国家支付方的评估和Ionis尚未进入市场，情况尚不明朗 [15][16] 3. **三项三期研究情况** - FCS是罕见病，美国患者可能有几千人；严重高甘油三酯血症患者在美国约300万，市场机会更大 [18][19] - 三项研究（Shasta three、SHASTA - four、MIRROR III）招募情况良好，预计今年夏天完成招募，最后一名患者随访一年，明年夏天完成最后一次访视，之后几个月整理注册文件并全球提交 [20][21] - 研究设计为了获取ICH要求的安全数据集，无法加速，因为需要1500名患者接受12个月治疗并与安慰剂对照 [26] - 研究主要关注安全性，达到统计学显著性所需的甘油三酯降低幅度不大，预计能降低50 - 60%，而目前市场上药物通常只能降低20% [23][24][25] 4. **急性胰腺炎相关情况** - 在严重高甘油三酯血症研究中，实现胰腺炎终点的可能性较低，公司正在进行专门的胰腺炎结局研究，虽不是注册研究，但可解决相关讨论 [28][29][30] - 公司和Ionis都打算进行汇总分析，但公司研究明确的胰腺炎，Ionis研究严重腹痛，部分符合胰腺炎标准，不确定欧洲监管方和支付方是否认可Ionis的方法 [32][33] 5. **与Ionis对比** - 公司的plazasiran每三个月给药一次，Ionis的olazarcin每月给药一次，公司药物的停药率较低，患者对siRNAs的耐受性通常优于ASOs [37][38][39] 6. **与Vascepa对比及市场机会** - Posazarine降低甘油三酯的效力是Amarin的Vascepa的三到四倍，Vascepa 2020年销售额达6.14亿美元，显示该市场存在需求，但Vascepa因专利问题未能充分开发市场，公司看好严重高甘油三酯血症市场 [40][41] 7. **CNS项目** - 公司开发了皮下给药的CNS递送平台，可使siRNAs穿过血脑屏障，在灵长类动物中效果良好，预计将是全球首个进行人体试验的项目 [49][50] - 首个靶点是MAPT，用于tau蛋白，系统性递送可使整个大脑接触药物，比鞘内注射更能深入大脑组织，有望为该领域带来变革 [51][52] 8. **肥胖项目** - Inhibin E项目于去年底或今年初开始招募患者，已进入多剂量和联合用药阶段，预计今年四季度能获得一些关于靶点参与的成熟单剂量数据，但不确定能获得多少数据 [57][59][60] - ALK7项目是公司首个针对脂肪细胞的项目，目前刚开始人体给药，不确定年底能否获得概念验证数据 [61][64] - 公司与GLP - 1药物联合使用，旨在改善减肥质量、降低GLP - 1药物剂量、提高减肥持久性，填补市场空白 [66][67][68] 9. **业务发展（BD）策略** - 预计未来会有更多BD交易，这是公司业务战略的重要部分，公司临床前团队产出多，多数项目需在公司外寻找合作方进行二、三期开发 [78][79] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. 公司在测量患者腹部疼痛的同时，会对实际胰腺炎进行裁决 [35] 2. 公司认为自然实验表明，抑制Inhibin E和ALK7的人代谢状况更好，希望在临床中复制这种效果，实现无肌肉损失的减肥和持久的体重控制 [75][76] 3. 公司去年秋天完成了与Sarepta的重大交易 [79]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Codexis（CDXS），一家专注于酶技术在药物制造领域应用的公司，与Baquem、Nitto Alevisia、ST Pharm等寡核苷酸制造商有合作 [1][6] - **行业**：siRNA（小分子干扰RNA）药物制造行业，该行业对创新制造解决方案需求激增 [5] 纪要提到的核心观点和论据 行业趋势 - **需求增长**：siRNA技术已被广泛接受，对相关治疗药物的需求将激增，Tides会议参会人数三年增长三倍至超2000人，寡核苷酸制造相关会议座无虚席 [5] - **技术转变**：行业环境向酶促合成转变，与制造业本土化倡议并行，酶促合成是满足批量、成本和纯度期望的唯一可行选择 [6][8] 公司技术优势 - **ECO合成技术**：从概念验证阶段过渡到实际应用阶段，能解决可重复性和杂质分布等实际问题，可大规模可靠制造客户的siRNA产品，减少昂贵耗时的纯化步骤 [7][10][11] - **机器学习工具**：可帮助客户优化RNA片段设计，匹配合适的连接酶，能快速识别出更有效的解决方案，已成功应用于客户资产开发 [13] - **立体化学控制**：能控制siRNA治疗药物磷酸骨架中硫修饰的立体化学，影响资产的功效、稳定性和安全性，是具有颠覆性的技术，化学寡核苷酸合成四十多年来难以实现 [14][15] 客户反馈与业务进展 - **客户关注点转变**：接触对象从发现科学家转变为工艺开发和制造的决策者，客户问题从酶促解决方案是否可行转变为如何及何时将其纳入药物开发 [17] - **业务数据增长**：去年无联合展示，现在与领先CDMO有三次联合展示；去年有一个客户少量购买连接酶，今年底可能达四个；去年客户前景个位数，现在与超20个客户进行实质性讨论 [19][20] - **业务目标**：今年有望签署GMP扩大规模合作协议，预计年底前售出Eco Innovation Labs产能 [20] 竞争优势 - **技术领先**：在可扩展性和可重复性方面领先于竞争对手，已在RNA药物领域建立地位，其Hi Cap酶在mRNA制造中实现有意义的改进 [21] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **生产时间**：公司关注生产周期时间，将酶反应的生产周期时间控制在可制造范围内，生产时间影响商品制造成本 [27][28] - **创新实验室策略**：倾向多个客户使用创新实验室，以建立产品管道，需在资源受限情况下进行选择，注重客户多样性和产品阶段的混合 [35][36][37] - **机器学习工具商业化**：机器学习工具是客户参与工具，用于展示公司能力，并非单独销售，而是作为整体流程的一部分，帮助客户进入Eco Innovation Lab [45] - **立体化学应用策略**：对于现有产品供应链，匹配已有的立体化学；对于新产品，有机会创造新的产品，可根据需求调整立体化学 [32][33]

财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度和全年收入分别为8370万美元和1.083亿美元，而去年同期分别为2910万美元和1.133亿美元，季度环比增长主要是由于武田合作项下递延收入的剩余部分确认 [34] - 2024年第四季度研发费用为4460万美元，2023年同期为3410万美元；2024年全年研发费用为1.597亿美元，2023年为1.3亿美元，增长主要是由于新人类项目以及AATD和DMD项目的支出 [34] - 2024年第四季度G&A费用为1610万美元，去年同期为1370万美元；2024年全年为5900万美元，2023年为5130万美元 [34] - 2024年第四季度净收入为2900万美元，去年同期净亏损1630万美元；2024年全年净亏损9670万美元，2023年为5750万美元 [34] - 截至2024年底，公司现金及现金等价物为3.021亿美元，2023年12月31日为2.004亿美元，同比增加主要是由于融资所得以及来自GSK的里程碑付款和研究资金 [35] - 公司预计目前的现金及现金等价物足以支持运营至2027年，GSK合作项下未来可能的里程碑及其他付款未包含在现金跑道内 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 肥胖症业务（WVE - 007） - 针对肥胖症的WVE - 007已进入临床阶段，首个人体试验InLight正在进行单剂量部分试验，首个队列已完成入组，预计今年下半年公布试验初始数据，包括安全性、耐受性和反映健康减肥的生物标志物 [6][10] - 临床前数据显示，WVE - 007有潜力成为一线治疗选择，与GLP - 1类药物有协同作用，还可作为GLP - 1的替代方案，实现每年一次或两次给药的长期健康体重维持 [9] 阿尔法 - 1抗胰蛋白酶缺乏症业务（WVE - 006） - WVE - 006有望成为首个治疗AATD的药物，可解决疾病根源问题，采用皮下给药方式，无需静脉注射LMPs或复杂递送载体 [10] - 恢复性临床试验已完成健康志愿者所有计划队列的单剂量和多剂量给药，剂量高于患者研究中任何队列的计划剂量 [11] - 在AATD患者研究Restoration 2中，200毫克队列在单剂量给药两周后，观察到平均6.9%微摩尔循环Chem AAT和10.8%微摩尔总AAT，从第3天到第57天AAT较基线有所增加，效果持久，且耐受性良好 [11] - 200毫克队列正在进行多剂量给药，每两周一次；已启动400毫克的第二个单剂量队列，预计2025年获得首个完整队列数据，今年分享400毫克单剂量队列数据 [12] 杜氏肌营养不良症业务（WVE - 531） - 所有肌肉活检已收集完成，预计本月底公布Forward 53临床试验48周数据，包括肌肉活检中的肌营养不良蛋白、功能指标以及安全性和耐受性 [13][16] - 去年中期数据显示，WVE - 531有潜力成为治疗高达10%适合外显子53跳跃的DMD男孩的一流疗法，观察到平均9%的肌肉含量调整后肌营养不良蛋白，肌肉健康改善，支持每月给药间隔，且分布到成肌干细胞，安全性和耐受性良好 [14] 亨廷顿舞蹈病业务（WVE - 003） - WVE - 003是首个等位基因选择性寡核苷酸药物，可降低突变亨廷顿蛋白在mRNA和蛋白质水平，同时保留野生型亨廷顿蛋白，对中枢神经系统健康至关重要 [17][18] - Select HD试验数据显示，三剂WVE - 003可使突变亨廷顿蛋白持久降低达46%，并保留野生型亨廷顿蛋白，且突变亨廷顿蛋白降低与尾状核萎缩减缓存在统计学显著相关性 [19] - 正在为WVE - 003的全球、潜在注册性2/3期研究做准备，使用尾状核萎缩作为主要终点，计划今年下半年提交临床试验申请，包括IND申请 [22] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球有超过10亿肥胖患者，GLP - 1类药物虽成为减肥治疗的标准疗法，但存在频繁给药、肌肉流失、耐受性差和停药率高等局限 [8] - 美国和欧洲有超过20万亨廷顿舞蹈病患者，目前尚无疾病修饰疗法 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于挖掘RNA药物的广泛潜力，以改善人类健康，2024年在多个临床项目上取得积极进展，2025年将推进各项目关键里程碑 [5][6] - 肥胖症项目WVE - 007利用最佳寡核苷酸化学技术，靶向肝脏中表达的INHBE基因，降低其配体活性，实现健康减肥和改善心脏代谢状况 [24][25] - 推进RNA编辑项目，包括WVE - 006以及三个新兴项目，这些项目得到人类遗传学支持，有潜力治疗未满足医疗需求的疾病 [30][31] 行业竞争 - 在肥胖症治疗领域，GLP - 1类药物是当前标准疗法，但公司认为WVE - 007具有独特优势，可解决GLP - 1类药物的局限性 [8][9] - 在亨廷顿舞蹈病治疗领域，尚无疾病修饰疗法，公司的WVE - 003通过等位基因选择性沉默技术，有潜力成为该疾病的有效治疗药物 [17][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，期待所有四个临床项目的预期里程碑以及不断增长的RNA编辑管线的数据带来多个增值转折点 [37] - 公司目前的现金及现金等价物足以支持运营至2027年，且GSK合作项下未来可能的里程碑及其他付款未包含在现金跑道内 [35] 其他重要信息 - 治疗靶点得到人类遗传学支持，在药物开发中的成功概率比无遗传证据的靶点平均高2 - 4倍 [24] - 尾状核萎缩是亨廷顿舞蹈病的已知影像学标志物，与临床结果相关，绝对减少1%的尾状核萎缩率与疾病发作和残疾延迟超过7.5年相关 [20][21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: WVE - 006基线蛋白水平及后续关注指标 - 公司表示基线低于检测下限，后续应关注M - 蛋白水平，因为ZV患者M - 蛋白基线为零，该指标能反映编辑效率和蛋白质生成情况 [39][43] 问题: WVE - 007 DEXA扫描相关问题 - 公司尚未确定DEXA扫描时间间隔，临床前实验显示体重减轻来自脂肪减少，肌肉质量无变化，DEXA扫描将作为评估健康可持续减肥的生物标志物之一 [46][47] 问题: DMD 48周数据相关问题 - 公司称监管机构围绕24周数据进行沟通，预计本月底获得48周数据及监管反馈，后续将评估肌营养不良蛋白动力学、肌肉健康改善和临床指标等，同时认为PMO转换者和未接受治疗的患者有较大市场机会 [51][57] 问题: 若PTC与FDA会议后亨廷顿蛋白降低被视为替代终点，公司是否仍以MRI为主要终点 - 公司表示若FDA接受突变亨廷顿蛋白降低作为临床替代生物标志物，公司将认为现有数据集足以提交申请，并将后续研究视为验证性研究 [60][61] 问题: 亨廷顿舞蹈病患病率高于其他公司引用数据的原因 - 公司认为历史数据通常反映有症状的HD患者，而等位基因特异性沉默可使治疗提前至疾病早期，随着更多疗法和基因检测的增加，HD的发病率可能被低估 [63][64] 问题: WVE - 006多剂量效果及WVE - 007治疗时间和体重减轻效果 - 公司预计WVE - 006多剂量可提高蛋白质生产和效果持久性，WVE - 007未确定数据截止点，临床前数据显示其减肥效果与GLP - 1类药物相似，后续研究将关注身体成分变化 [68][76] 问题: ATD中M - 蛋白水平与总蛋白水平和肝肺功能的关系 - 公司认为RNA编辑与蛋白质替代不同，可恢复患者功能，目前数据显示已接近杂合子患者水平，后续将观察重复给药效果 [80][84] 问题: DMD潜在注册试验更新时间 - 公司将在数据集中提供项目下一步的更新，包括加速注册和验证性研究设计 [87][88] 问题: RNA编辑与DNA编辑及其他疗法的剂量和安全性考虑 - 公司表示首次探索Adar编辑，需探索剂量范围以确定疗效和持久性阈值，目前有大量人体安全数据支持继续探索编辑上限 [91][94] 问题: ATD多剂量队列患者数量、时间及M - AAT阈值 - 公司称每个队列8名患者，进行7次重复给药，将展示总蛋白和M - 蛋白相对比例，目标是提高M - 蛋白水平并观察其持久性和可持续性 [101][104] 问题: siRNA肥胖靶点除INHBE外的探索 - 公司正在评估代谢领域的多个靶点，GPR75是正交靶点，公司的siRNA技术在中枢神经系统中显示出强大的沉默效果和持久性 [108][110] 问题: WVE - 007后期临床研究及初始标签定位 - 公司将生成单剂量和维持治疗数据，计划开展GLP - 1患者的替代研究，以支持产品在临床中的使用和注册报销 [112][115] 问题: MBA会议安排、WVE - 003之前NFL数据及与exon 1靶向候选药物的比较 - 公司表示MBA会议无单独活动，数据将在准备好时公布；exon 1假设存在问题，相关研究使用了公司的等位基因特异性寡核苷酸；NFL与临床结果无相关性 [118][121][126]