公司概况 * 公司为Sarepta Therapeutics (NasdaqGS:SRPT)，专注于杜氏肌营养不良症(Duchenne)及其他肌肉、中枢神经系统疾病的治疗[1] 2025年财务与运营业绩 * 2025年全年总净产品收入为18.6亿美元[2] * 其中基因疗法Elevidys收入为8.99亿美元，较上年增长9%[2] * 三种PMO疗法(Exondys 51, Vyondys 53, Amondys 45)收入为9.66亿美元，与上年持平[2] * 2025年第四季度总净产品收入为3.7亿美元，超出预期[2] * 第四季度PMO收入为2.59亿美元，Elevidys收入为1.1亿美元[3] * 年末现金及现金等价物为9.54亿美元，较上一季度增加约8900万美元[3] * 公司确认Elevidys年度收入保底额为5亿美元，并计划显著增长并超越此水平[4] 已获批疗法：Elevidys (基因疗法) * **市场机会**：已惠及超过1100名男孩和年轻男性，但可治疗的仅限能行走患者中仍有80%未接受治疗，市场潜力巨大[4] * **2026年核心举措**：平衡沟通重点，从主要谈论安全性转向大力宣传其疗效和延缓疾病进展的证据[5][6] * **疗效数据**： * Embark Part 1研究中，Elevidys在所有关键次要终点上均达到统计学显著性，使用百分比衡量法，在从地面站起、爬四层楼梯、10米步行/跑步测试中，疾病进展延缓均超过100%[7][8] * Embark Part 2研究中，Elevidys达到所有预设的主要和次要终点，在NSAA评分、从地面站起、10米步行/跑步测试中，疾病进展延缓幅度在76%至超过100%之间[9] * 肌肉MRI数据显示，与安慰剂组相比，治疗组在短短两年内脂肪分数显著降低，表明肌肉健康状况更好[13] * 2018年开始治疗的男孩，在一项为期五年的研究结束时，其NSAA评分仍比自身基线高出7.5分[10] * **交叉试验数据**：为期两年的双盲交叉研究显示，接受治疗52周后转为安慰剂的男孩维持了先前获得的所有益处；而安慰剂组52周后转为治疗的男孩则迅速获得显著改善[11][12][13] * **安全性及非行走患者**：2025年因两名非行走大龄男孩出现肝衰竭死亡事件，公司暂停了对非行走患者的给药[35] * 正在通过Endeavor Cohort 8试验（非行走患者使用西罗莫司预处理）探索恢复给药的途径，结果预计在2026年底获得[6][30] * 已采取增强监测、更积极应对实验室指标等措施以提升安全性[36] * 目前约25%的临床站点已开始使用西罗莫司，且这一比例在增长[37] * **年龄限制与新生儿筛查**：目前获批治疗年龄为4岁及以上[45] * 公司拥有4岁以下男孩的积极数据，安全性良好，表达量极高，计划在不久的将来与监管机构讨论降低年龄限制[46] * 杜氏肌营养不良症已被添加到联邦新生儿筛查统一面板(RUSP)中，这将推动早期诊断和干预，但实施需要各州逐步推进[39][41][45] 已获批疗法：PMOs (外显子跳跃疗法) * **市场基础**：三种疗法(Exondys 51, Vyondys 53, Amondys 45)已上市超十年，累计治疗近2000名男孩[15][16] * **优势**：安全性记录出色且稳定超过十年；患者依从性极高，持续十年超过90%[16] * **疗效证据**：大量已发表的真实世界证据表明其可延缓疾病进展[16][17] * 延长生存期近5.5年[17] * 延缓丧失行走能力3至4年[17] * 延缓需要夜间通气支持数年[17] * 减缓肺功能下降，辅助通气需求降低50%-90%[17] * 左心室射血分数(LVEF)低于55%的风险降低78%[17] * 就诊和住院次数减少30%[17] * **监管路径**：Essence研究结果支持了真实世界证据，公司已申请并将在本季度末与FDA会面，讨论从加速批准转为完全批准的可能路径[18][31] 下一代siRNA研发管线 * **平台与技术**：所有项目均基于Arrowhead的TRIM平台，看重其卓越的组织靶向能力、siRNA构建专业知识和良好的安全性[19][20] * **肌肉靶向项目(如DM1, FSHD)**：采用整合素靶向基序与siRNA结合的方法，临床前数据显示在肌肉中浓度更高，可能带来更强效力和安全性，且无剂量限制性毒性困扰[20][21] * **中枢神经系统(CNS)靶向项目(如亨廷顿病)**：采用TFR1 FAB与siRNA结合的方法，旨在跨越血脑屏障[22][23] * 使用单价结合的TFR1 FAB（而非双价结合的MAB）以实现受体跨细胞转运[24] * 所有项目（特别是FSHD和DM1）均设计为皮下给药，以避免静脉给药可能导致的转铁蛋白受体饱和，从而确保持续有效地跨越血脑屏障[24][25] * **亨廷顿病项目(1005)**：在非人灵长类动物模型中，在对疾病进程至关重要的深部脑区实现了超过75%的基因敲低，效果显著[26][27] * **近期里程碑**： * 2026年第一季度末左右，将获得FSHD项目(1001)和DM1项目的生物标志物、安全性及其他数据[32] * 亨廷顿病项目已启动，将在2026年上半年开始给患者用药[32] 财务状况与展望 * **财务实力**：公司处于非常强劲的财务状况[27] * **去杠杆化**：2025年通过重组大部分可转换债务，消除了整个十年期内重大的债务悬垂[28] * **盈利与现金流**：2025年（若排除与Arrowhead的交易和付款）非GAAP利润约为4亿美元，连续第二年盈利[28] * 预计2026年将实现盈利（数据尚在核算中）[28] * 预计在整个十年期内保持现金流为正，并即使在对上市产品和研发管线进行充分投资的同时，也能增加现金余额[29] * **资金储备**：拥有一笔未动用的6亿美元循环信贷额度，为潜在战略机会提供灵活性[29] * **压力测试**：即使在最坏情况下（如失去PMO收入），公司仍能偿还债务，但这对患者将是巨大损失且公司需紧缩开支[52] 其他重要信息 * **2025年挑战**：尽管拥有四款获批疗法，2025年仍是充满挑战和令人心碎时刻的一年，但团队坚持执行使命[33] * **政策沟通**：针对关于参议员肯尼迪承诺不中断外显子跳跃疗法获取的传闻，公司CEO未收到直接沟通，但认为该表态符合逻辑，并赞赏其对患者群体的领导力[39][40] * **联合疗法前景**：认为杜氏肌营养不良症非常复杂，即使是最好的疗法（如Elevidys）也非治愈方法，因此联合疗法有巨大空间以解决疾病的不同方面[48][49]

公司概况 * 涉及的上市公司为Arrowhead Pharmaceuticals（纳斯达克代码：ARWR）[1] * 公司首席医学官Dr James Hamilton参与了TD Cowen 2025年肥胖症治疗进展峰会[1] 近期进展与未来催化剂 * 公司计划在2026年1月第一周发布INHBE和ALK-7项目的数据更新[2] * 计划在2026年初启动ApoC3 PCSK9二聚体的一期临床试验[2][3] * ArrowMapT项目的一期研究预计将在2025年底或2026年初启动[3] * 公司将于次日举行季度电话会议，提供新获批药物Redemplo（Plozasiran）的上市进展更新[2] 肥胖症治疗领域观点与策略 * 公司认为在肥胖症治疗领域仍存在大量未满足的需求，包括与GLP-1药物联用产生更大的减重幅度、优先减少脂肪质量并保留瘦体组织[5] * 机会还包括提供耐受性更佳、胃肠道副作用更少、给药频率为每3至6个月一次的疗法，即使减重幅度较小（约7-10%）[5] * 针对对GLP-1药物反应不佳的亚群（如糖尿病患者）也存在机会[6] * 作为一家siRNA公司，公司策略是寻找在脂肪细胞或肝细胞等代谢活跃组织中可通过基因沉默实现上述目标的基因靶点[6] INHBE项目（ARO-INHBE） **机制与生物学** * INHBE基因编码Activin E蛋白，该蛋白主要由肝细胞表达[8] * Activin E作为一种信号机制，与脂肪细胞上的ALK-7受体结合，下调脂肪分解，促进脂肪储存[8] * 在热量过剩或2型糖尿病情况下，Activin E信号可能失调[9] **临床前数据** * 在饮食诱导肥胖小鼠模型中，与对照组相比，使用INHBE siRNA可使体重增长差异达到约20%[10] * 与GLP-1药物（替尔泊肽）联用显示出叠加的减重效果，并能以更低剂量的GLP-1实现相同减重[11] * 观察到的体重减轻几乎全部为脂肪，瘦体组织得以保留[11] **临床研究设计与进展** * 一期研究包括单次递增剂量和多次递增剂量队列，对象为BMI大于30的健康肥胖志愿者[13] * SAD剂量水平为50mg 100mg 200mg 400mg，MAD剂量水平为100mg 200mg 400mg，给药间隔28天[13] * 研究还包括与替尔泊肽联用的队列（非糖尿病患者和2型糖尿病患者）[13][14] * 研究已接近完全入组，预计在即将到来的数据发布中提供来自所有队列的大量数据[14][15] * 主要评估安全性、生物标志物（Activin E）敲低效果，并通过MRI详细评估不同脂肪储存部位的变化[15] **项目定位与决策** * 公司将此次研究视为假设生成研究，会广泛评估多种指标，暂无明确的推进临界值[17] * 若发现有趣信号，公司将扩展特定队列或进行验证性二期研究[17] * 公司认为其项目在进入临床时间上领先，并对其siRNA序列设计能力有信心[18] ALK-7项目 **机制与技术差异** * ALK-7项目与INHBE针对同一信号轴，但作用于脂肪细胞上的受体[20] * ALK-7项目采用了新型递送平台，旨在靶向脂肪细胞表面的受体以促进递送，此为首次人体试验，风险较高[20] * INHBE项目使用成熟的GalNAc siRNA技术，风险相对较低[20] **临床前数据与潜力** * 在临床前模型中，与对照组相比，ALK-7 siRNA治疗组动物的脂肪质量差异可达约40%，相当于两组间脂肪质量有50%的差异，且无瘦体组织损失[21] * 在猴子中观察到的持续时间可能支持每六个月给药一次[21] * 理论上，敲低受体可能比敲低配体（INHBE）效果更强，因为还有其他配体可结合ALK-7[22] **临床研究进展** * 临床试验设计与INHBE研究几乎相同，主要区别在于ALK-7研究无法直接测量血清生物标志物，需通过脂肪活检测量mRNA敲低效果和持续时间[24] * ALK-7研究比INHBE研究晚约两个季度，目前已基本完成健康志愿者队列的入组，并已开始入组联合用药队列[24][25] 肥胖项目后续计划 * 公司预计在2026年上半年获得足够的数据（特别是联合用药队列数据），以决定两个项目的未来发展路径[27] Redemplo（Plozasiran）与ApoC3项目 **近期获批与竞争格局** * Redemplo（Plozasiran）近期在FCS获得首次批准[2] * 公司认为Plozasiran在FCS人群中的降甘油三酯幅度和安全性标签方面可与Olezarsen竞争[30] **肝脂肪问题** * 竞争对手Ionis的数据显示其药物导致基线有脂肪变性患者的肝脂肪绝对增加约2%-4%[30] * Arrowhead在其二期研究SHASTA-2的一个亚组中，在25 mg市场剂量下未观察到肝脂肪增加[31] * 公司将在2026年第三季度读取的三期研究SHASTA-3和SHASTA-4中进一步了解此问题[30][31] * 有观点认为肝脂肪增加可能是ASO技术的类效应，因为针对ANGPTL3的ASO显示肝脂肪增加，而两种不同的siRNA（包括公司产品）则显示下降[31][32] **对三期研究的期望** * 公司认为竞争对手关于降低急性胰腺炎风险的数据令人鼓舞，支持了降低甘油三酯可预防急性胰腺炎的观点[34] * 公司未对自身数据设定预期，但期待SHASTA-3和SHASTA-4的结果[33][34]

财务数据和关键指标变化 - 2024年公司收入为4330万美元，2023年为3160万美元，增长1170万美元，主要因siRNA平台候选药物开发的合作安排 [20] - 2024年公司确认与Hansoh合作完成所有义务后的累计收入2460万美元 [23] - 2024年公司记录来自Alnylam的剩余特许权使用费约14.4万美元 [24] - 2024年合作伙伴计划相关费用为1180万美元，2023年为1290万美元；研发成本升至6790万美元，2023年为5690万美元；一般和行政成本为2690万美元，2023年为2620万美元 [24][25] - 2024年公司全年净运营亏损约6330万美元，2023年为6440万美元；净亏损约4530万美元，2023年为5420万美元 [26][27] - 2024年公司其他收入约450万美元，2023年为180万美元；英国研发税收抵免收益约1370万美元，2023年为1190万美元 [27] - 2024年12月底公司现金、现金等价物和短期投资为1.473亿美元，其中现金和现金等价物为1.213亿美元，短期投资为2600万美元 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 zerlasiran - ALPACAR - 360 2期研究显示，在高Lp(a)的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，Lp(a)降低超过90%，效果持久且耐受性良好 [5] divesiran - SANRECO 1期研究数据显示，在所有病情控制良好的患者中，divesiran完全消除了放血需求，安全性和耐受性良好 [8] - SANRECO 2期研究已开始患者给药，预计年底完成全部入组 [15][31] 其他业务 - 公司GOLD平台的第三个siRNA在2024年进入临床，与阿斯利康的合作取得进展 [9] - 公司推进了多个针对肝脏靶点的临床前siRNA候选药物 [10] 各个市场数据和关键指标变化 - 真性红细胞增多症（PV）在美国影响约15万人，全球约350万人 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2025年公司优先投资针对罕见病的项目，用一流或同类最佳的siRNA满足未满足的需求 [10] - zerlasiran 3期结果研究将在找到合作伙伴后启动，以增强现金状况至2027年，并灵活投资创新管线 [12] - 公司计划在今年下半年启动针对补体因子B的自有siRNA SLN548的1期研究 [16][55] - 公司评估GOLD平台多个未披露项目，决定自行推进或合作 [17] - 公司选择性投资肝外项目，有早期积极数据 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对zerlasiran和divesiran项目有信心，认为有潜力带来改变生活的siRNA疗法 [54] - 公司团队专注执行，为有需要的患者提供疗法 [56] 其他重要信息 - 2025年1月1日起，公司从外国私人发行人转变为美国国内发行人，需遵守美国国内报告要求 [19] - divesiran获得欧洲委员会孤儿药指定，此前已获FDA快速通道和孤儿药指定 [8] 问答环节所有提问和回答 问题: 请提供zerlasiran合作讨论的情况，以及HORIZON数据对讨论的重要性，和考虑的合作结构类型 - 公司暂不评论正在进行的合作讨论，但自HORIZON数据公布时间改变后，包括诺华在内的公司承诺为Lp(a)研究提供更多资金，公司有多种有潜力的资产，将在产品间合理分配资源以获最佳回报，公司积极参与合作讨论，希望找到合适合作伙伴推进项目 [59][61] 问题: zerlasiran 3期试验准备情况，从找到合作伙伴到启动3期试验的时间，以及合作伙伴能否更改3期设计；是否考虑在遗传性血色素沉着症（HH）中评估divesiran - 公司正在完成3期准备活动，预计年中完成，有时间与合作伙伴进行微调；公司专注于PV项目，但鉴于作用机制，正在研究包括HH在内的扩展机会 [67][69] 问题: divesiran的差异化目标，除给药频率外能否在临床方面与rusfertide区分；zerlasiran合作的最大障碍是什么 - 公司希望divesiran成为PV市场首个sRNA药物，给药频率是主要差异化因素，后续会关注症状改善等方面；合作障碍因合作方而异，对话围绕商业战略和市场机会，公司对项目有信心，合作正在推进 [75][79] 问题: 与Hansoh合作开发的候选药物是否值得继续推进，如何看待其现状 - 公司对与Hansoh合作开发的项目感兴趣，有令人鼓舞的临床前数据，将收回项目，可自行开发、合作或授权；公司与Hansoh合作无进一步义务，预计无后续收入，但与阿斯利康的合作将继续带来收入 [84][86] 问题: 在监管讨论中，是否提出了进入3期的剂量；divesiran使hepcidin增加5 - 10纳摩尔/升就能产生疗效，而rusfertide理论上能达到更高水平，如何解释这种差异，以及与给予hepcidin模拟物的安全性影响 - 关于剂量频率，公司与监管机构讨论了认为合理的剂量和频率，但因竞争激烈暂不公布；rusfertide是外源性给药激素，通常暴露量更大，divesiran是调节生理机制增加内源性hepcidin产生，重要的是与临床益处的相关性，且divesiran在生理范围内增加hepcidin与良好临床结果相关，同时安全性良好 [94][100]