研究核心突破 - 四川大学华西医院研究团队在国际顶级学术期刊Cell在线发表论文 首次发现食管鳞状细胞癌治疗新靶点TFAP2β [1] - 研究团队开发出全球首个以相分离为作用机制的小分子化合物A6 该化合物特异性促进TFAP2β相分离行为并抑制肿瘤生长 且没有明显系统与器官毒性 [1] 靶点与药物机制 - 研究发现转录因子TFAP2β在食管鳞癌细胞中通过液-液相分离行为发挥抑癌作用 其相分离能力受损是推动食管鳞癌发生发展的关键分子事件 [1] - 小分子化合物A6是食管鳞癌领域首个 也是全球少有的以“相分离”为核心作用机制的靶向小分子原型 [1] - 与传统靶向药物不同 A6通过“功能恢复/增强”的方式靶向抑癌蛋白 具有特异性强 选择性高 系统毒性低等潜在优势 [1] 临床意义与市场前景 - 食管鳞癌至今尚无可临床应用的特异性靶向治疗药物 临床治疗主要依赖内镜剥离 外科手术 放疗化疗及广谱免疫治疗 疗效有限且有副作用 [2] - 该研究实现了从原创靶点发现到靶向小分子药物开发的关键跨越 实现了“0到1”的巨大突破 [2] - 研究填补了食管鳞癌特异性靶向治疗的长期空白 突破了食管鳞癌全球无特异靶向药的临床瓶颈 [2] - 该研究为开发具有我国自主知识产权的食管鳞癌靶向创新药物奠定了坚实基础 [2]

研究核心发现 - 研究首次揭示转录因子TFAP2β是食管鳞状细胞癌中的关键下调转录因子，其通过细胞核内相分离凝聚体结合ZNF131的启动子，抑制其表达并阻止ESCC进展 [2] - 研究发现另外两个关键下调转录因子NFIX和ID4可被招募至TFAP2β凝聚体中，协同结合靶标基因，提示液-液相分离可能是ESCC转录调控的典型特征 [2] - 研究通过虚拟筛选获得小分子化合物A6，其可通过调控内在无序区构象变化增强TFAP2β通过相分离形成凝聚体，在细胞、小鼠及患者来源类器官模型中均展现出特异性抑制ESCC的效果 [2] - 该研究揭示了LLPS介导的转录调控新机制，为ESCC治疗提供了潜在新策略 [3][10] 疾病背景与治疗现状 - 食管癌主要由食管鳞状细胞癌和食管腺癌构成，其中ESCC约占全部食管癌病例的90%，是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤 [5] - 对于复发或转移性ESCC，手术切除、放疗和化疗是临床主要治疗手段，但疗效有限且伴随副作用，治疗效果不尽如人意 [5] - 目前大多数食管癌靶向治疗药物主要针对食管腺癌，针对ESCC的靶向药物研究仍相对匮乏，且现有的ESCC靶向药物均属于跨癌种广谱疗法，普遍存在疗效欠佳和严重不良反应的局限性 [6] - 接受现有靶向药物治疗的ESCC患者五年总体生存率仍处于较低水平，开发针对ESCC的特异性靶向治疗方案尤为迫切 [6] 研究技术与方法 - 研究团队临床采集了28例早期食管鳞状细胞癌患者的配对食管活检样本，包括癌旁组织、侵犯黏膜层的癌组织和侵犯黏膜下层的癌组织 [7] - 研究团队改进了从ESCC病理组织生成ATAC-seq文库的技术方案，通过改进酶切法制备文库，使ESCC及其他胃肠道肿瘤的建库成功率提升至80%以上 [7] - 通过整合ATAC-seq与RNA-seq分析，研究团队鉴定出转录因子AP-2β作为关键肿瘤抑制因子，并可能成为EESCC的潜在预后生物标志物 [7] - 通过染色质免疫沉淀测序与RNA-seq联合分析，研究团队发现TFAP2β凝聚体可结合下游靶标ZNF131的启动子区域，抑制其表达 [7]