文章核心观点 - 文章预测了2025年诺贝尔生理学或医学奖的五大热门候选领域及可能的获奖者，主要依据是各领域研究成果的重要性和已获得的“诺奖风向标”奖项的认可 [3] GLP-1的发现以及相关药物开发 - GLP-1类药物以司美格鲁肽为代表，能安全控制糖尿病和减肥，并降低心血管疾病风险、治疗睡眠呼吸暂停等多种疾病 [4] - GLP-1药物的开发历程跨越40多年，涉及学术界和制药行业数百名研究人员 [4] - 关键研究人员包括Joel Habener、Jens Juul Holst、Svetlana Mojsov、Dan Drucker，以及诺和诺德的Lotte Bjerre Knudsen [4] - 2024年拉斯克奖授予了Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen和Svetlana Mojsov，以表彰他们发现和开发GLP-1药物，彻底改变了肥胖治疗 [5] - Joel Habener和Svetlana Mojsov发现了GLP-1激素的生理活性形式GLP-1(7-37)，Lotte Bjerre Knudsen将其转化为利拉鲁肽、司美格鲁肽等减肥药物 [7] - 全球有超过10亿肥胖症患者，基于GLP-1的药物开启了体重管理新时代 [9] CAR-T细胞治疗 - CAR-T细胞疗法是利用经过CAR改造的T细胞来治疗癌症的活细胞疗法，通过基因工程改造T细胞以识别和摧毁癌细胞 [11] - 自2017年以来，美国FDA已批准7款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗血液系统癌症，近年来还被证明能有效治疗自身免疫病 [11] - 关键研究人员包括Carl June、Michel Sadelain和Steven Rosenberg [12] - 2023年引文桂冠奖授予上述三人，表彰其突破性研究推动了CAR-T疗法在癌症治疗中的应用 [12] - 2024年科学突破奖授予Carl June和Michel Sadelain，表彰他们开发了CAR-T细胞免疫疗法 [12] cGAS-STING通路 - 华人科学家陈志坚是诺贝尔奖热门人选，已先后获得科学突破奖、拉斯克奖、霍维茨奖、引文桂冠奖等多项大奖 [15] - 陈志坚因发现DNA感知酶cGAS，阐明DNA如何触发免疫和自身免疫反应而获得2019年科学突破奖 [16] - 2023年，陈志坚与Glen Barber共同获得霍维茨奖，表彰他们发现了cGAS-STING通路 [17] - 2024年，陈志坚获得拉斯克奖，表彰他发现cGAS酶，解开DNA刺激免疫和炎症反应的谜团 [18] - 2025年，陈志坚与Andrea Ablasser、Glen Barber共同获得引文桂冠奖，表彰他们阐明cGAS-STING通路这一固有免疫的基本机制 [19] - 若该领域获奖，获奖者很可能从陈志坚、Andrea Ablasser、Glen Barber三人中产生 [20] 光遗传学 - Karl Deisseroth在2005年将技术命名为光遗传学，该技术能以毫秒级时间分辨率控制神经元活动，为神经科学研究提供了普适性工具 [22] - Karl Deisseroth是光遗传学发展中最重要的人物，已获得科学突破奖、拉斯克奖、霍维茨奖、引文桂冠奖等几乎所有科学大奖 [22] - 不同科学大奖的获奖者组合不同，例如拉斯克奖授予Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Dieter Oesterhelt，霍维茨奖授予Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Gero Miesenböck [23] - Dieter Oesterhelt发现古菌蛋白，Peter Hegemann发现相关通道蛋白，Karl Deisseroth利用这些蛋白创造了光触发系统 [26] - Gero Miesenböck是光遗传学先驱，首位通过基因改造神经细胞并用光控制其电活动，确立了光遗传学控制原理 [28] - 考虑到诺贝尔奖至多授予3人，获奖者很可能是Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Gero Miesenböck [29] 相分离 - 相分离是指生物大分子在细胞内自发形成无膜细胞器或生物分子凝聚物的过程，与多种疾病相关 [30] - 该领域近年获得多个科学大奖，但不同奖项获奖者不一致，例如2025年拉斯克奖授予Dirk Görlich和Steven L McKnight，2023年科学突破奖授予Anthony Hyman和Clifford Brangwynne，2025年引文桂冠奖授予Clifford Brangwynne、Anthony Hyman和Michael Rosen [30] - 各奖项或从蛋白质低复杂度结构域的角度，或从发现相分离在细胞中作用的角度授予 [32] - 如果诺贝尔奖授予该领域，可能会综合蛋白质低复杂度结构域和相分离在细胞中作用这两个角度 [32]

CAR-T细胞疗法当前局限性 - CAR-T细胞疗法在癌症免疫治疗中显示出有效性但受限于信号转导效率低[2] - CAR对抗原的敏感度远低于TCR 激活一个CAR-T细胞需要几百个甚至更多抗原分子[2] - 低抗原敏感度将CAR-T细胞靶点限制在高抗原表达癌症 患者复发率高达60%[2] IDR融合技术突破 - 耶鲁大学团队将内在无序区与CAR分子融合 促进CAR通过相分离形成生物分子凝聚体[4] - 该技术显著增强CAR-T细胞对低抗原表达癌细胞的杀伤能力[4] - 融合FUS、EWS或TAF15的IDR的CAR改善了CAR-T细胞与癌细胞靶点结合及信号传导[6] 实验验证结果 - IDR融合CAR导致细胞毒性因子释放量增加 体外对低抗原表达癌细胞杀伤活性更高[6] - FUS IDR CAR-T在血癌和实体瘤模型中均诱导出更佳抗肿瘤效果[8] - IDR诱导的生物分子凝聚未观察到自发激活 与先前报道的CAR聚集信号转导结果存在差异[8] 技术应用前景 - IDR可作为新型模块化基序提高CAR-T细胞抗肿瘤效果[8] - 该研究拓宽了CAR-T细胞疗法适用肿瘤类型范围 涵盖低抗原及抗原异质性表达恶性肿瘤[4] - 技术拓展了CAR工程工具包 通过诱导生物分子凝聚改善CAR-T细胞功能[8]

转染技术行业瓶颈 - 传统转染方法存在递送稳定性不足、生物安全隐患和细胞损伤等局限性 [1] - 原代免疫细胞、神经元、癌细胞等珍贵样本的高效温和转染长期难以实现 [1] ProteanFect技术突破 - 全球首款基于蛋白凝聚体（coacervate）的转染产品 [1] - 完全摆脱传统病毒载体或化学方法束缚 [1] - 在多种难转染细胞中实现高效递送与极低细胞毒性 [1][2] 技术原理 - 设计灵感源于细胞内液-液相分离（LLPS）现象 [4] - 利用哺乳动物内源蛋白与核酸自组装形成无膜凝聚体 [8] - 通过细胞固有内噬途径实现高效内化并在细胞内自然清除 [11] 细胞适配范围 - 高效转染Jurkat、THP-1、Raji等肿瘤细胞系 [16] - 无需病毒包装即可实现原代T细胞、NK细胞、造血干细胞工程化改造 [16] - 跨物种应用涵盖大黄鱼、虾、鸡、猪、牛等原代细胞 [16] 产品功能特性 - 单一内源蛋白可兼容mRNA、DNA、siRNA、protein、RNP等多种载荷 [21] - 适配过表达、敲低、敲除、敲入及多重共转染实验场景 [21] - 成功实现15.7kb大片段质粒的高效转染 [26][28] 性能优势 - 同等粒径下核酸信号强度显著高于脂质纳米颗粒（LNP） [25][26] - 可容纳更多核酸拷贝并支持多种生物大分子共转 [24][26] - 基因编辑与过表达效率互不干扰且均维持高位 [22] 操作便捷性 - 蛋白和核酸混合一分钟后即可直接用于细胞孵育 [29] - 无需等待、纯化步骤或特殊仪器设备 [29] - 三步操作流程极大提升实验效率 [30] 学术认可与产品线 - 突破性成果入选2024年ASH和2025年ASGCT口头报告 [2] - 产品线覆盖常规转染、mRNA基因编辑和RNP基因编辑三大系列 [36] - 提供从售前方案定制到售后技术护航的全流程解决方案 [33]

核心观点 - RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA抑制其翻译 激活戊糖磷酸通路促进肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂耐药[4][9][11] - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺可下调RIOK1表达 破坏应激颗粒稳定性并逆转TKI耐药性[9][13] - RIOK1阳性应激颗粒与多纳非尼耐药患者不良预后相关 可作为预测TKI疗效的生物标志物[9][13] 分子机制 - RIOK1在肝细胞癌中高表达且由NRF2转录激活 通过液-液相分离招募IGF2BP1和G3BP1形成动态应激颗粒[9][11] - 应激颗粒选择性包裹PTEN mRNA 阻碍PTEN蛋白翻译导致PTEN/PI3K/AKT通路失活[9][11] - PTEN缺失激活戊糖磷酸途径 增加NADPH生成和抗氧化能力 清除TKI诱导的活性氧维持癌细胞生存[9][11] 临床意义 - 西达本胺联合TKI治疗方案可协同增强抗肿瘤效果[13] - RIOK1表达水平或应激颗粒动态可作为预测TKI疗效的指标指导个体化治疗[13] - 靶向RIOK1相分离界面或IGF2BP1-RNA相互作用的小分子药物可能特异性阻断应激颗粒形成[13]

研究核心发现 - 突触后致密区（PSD）凝聚体处于类似软玻璃的状态，其物质特性对神经元突触介导的学习和记忆至关重要[2][3][7] - Shank3蛋白的寡聚化调控PSD凝聚体的物质特性及突触可塑性[3][5] - 破坏Shank3的SAM结构域介导的寡聚化会使PSD凝聚体由软玻璃样向近液态转变，损害突触传递和可塑性[4] 实验机制分析 - 重构的PSD凝聚体形成软玻璃材料且无不可逆淀粉样结构形成迹象[4] - 玻璃样PSD凝聚体的形成依赖于支架蛋白间特异性多价相互作用介导的PSD蛋白网络渗流[4] - Shank3寡聚化缺失通过削弱网络渗流使PSD凝聚体软化[4][5] 临床关联性 - SHANK3基因突变（见于Phelan-McDermid综合征患者）会导致智力障碍、语言发育迟缓、自闭症和肌张力低下[4] - Shank3寡聚化缺失会导致小鼠出现自闭症样行为[4]

肾细胞癌研究进展 - 肾细胞癌（RCC）缺氧且富含乳酸的微环境为异常的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）提供了有利条件，但Kla在RCC进展中的功能作用和机制此前尚不清楚 [2] - 研究系统性绘制了肾细胞癌缺氧状态下的蛋白质乳酸化谱，聚焦YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰的功能机制 [2] - 研究发现人类肾细胞癌组织和细胞中的全局赖氨酸乳酸化修饰（Kla）水平升高，这促进了肾细胞癌的恶性发展 [6] YTHDC1乳酸化修饰机制 - 在缺氧条件下，由p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰在体外和体内均促进肾细胞癌的恶性发展 [6] - YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰能增强YTHDC1的相分离，导致细胞核凝聚体的扩大 [6] - 相分离凝聚体保护致癌转录本BCL2和E2F2不被多聚腺苷酸尾外切体靶向-外切体复合物（PAXT-EXO）降解 [6] 研究亮点 - 定量乳酸化组学分析揭示了缺氧条件下高乳酸化修饰蛋白 [7] - 缺氧诱导p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酰化修饰以促进肾细胞癌进展 [7] - K82位点乳酸化的YTHDC1增强了相分离凝聚体的形成，并通过保护致癌mRNA不受PAXT复合物降解来发挥作用 [7] 研究意义 - 研究揭示了YTHDC1通过增强细胞核内相分离、稳定致癌mRNA、驱动肿瘤进展的全新调控通路 [2] - 研究提出了潜在治疗靶点，为肿瘤代谢与RNA调控交叉领域打开了新局面 [2] - 增强的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）通过调控相分离从而调控YTHDC1靶基因的稳定性，促进肾细胞癌的进展 [9]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]