编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在这项最新研究中，研究团队发现，与天然 突触后致密区 （ postsynaptic density，PSD） 类似，重构的 PSD 凝聚体形成了一种软玻璃材料，且没有不可逆淀 粉样结构的形成迹象。这种玻璃样 PSD 凝聚体的形成依赖于支架蛋白间特异性、多价相互作用介导的 PSD 蛋白网络渗流。破坏 Shank3 的 SAM 结构域介导的 寡聚化 （一种在Phelan-McDermid综合征患者中观察到的 SHANK3 基因突变，患者 临床为智力障碍、语言发育迟缓、自闭症和肌张力低下 ） ，会通过削弱网 络渗流，使 PSD 凝聚体变软 （由软玻璃样向近液态转变） ，进而损害突触传递和可塑性，并导致小鼠出现自闭症样行为。 该研究的核心发现： Shank3 的寡聚化使 PSD 凝聚物具有软玻璃样材料特性 蛋白质网络特性决定 PSD 凝聚物的物质特性； Shank3 寡聚化缺失使突触后致密区变软并损害突触可塑性； 物质特性对于生物凝聚体的功能至关重要。 细胞含有通过 相分离 形成的多种类型的 无膜细胞器 和 生物凝聚体 。这些细胞生物凝聚体具有广泛的物质特性，从牛顿流体到弹性固体。关于生物 ...

肾细胞癌研究进展 - 肾细胞癌（RCC）缺氧且富含乳酸的微环境为异常的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）提供了有利条件，但Kla在RCC进展中的功能作用和机制此前尚不清楚 [2] - 研究系统性绘制了肾细胞癌缺氧状态下的蛋白质乳酸化谱，聚焦YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰的功能机制 [2] - 研究发现人类肾细胞癌组织和细胞中的全局赖氨酸乳酸化修饰（Kla）水平升高，这促进了肾细胞癌的恶性发展 [6] YTHDC1乳酸化修饰机制 - 在缺氧条件下，由p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰在体外和体内均促进肾细胞癌的恶性发展 [6] - YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰能增强YTHDC1的相分离，导致细胞核凝聚体的扩大 [6] - 相分离凝聚体保护致癌转录本BCL2和E2F2不被多聚腺苷酸尾外切体靶向-外切体复合物（PAXT-EXO）降解 [6] 研究亮点 - 定量乳酸化组学分析揭示了缺氧条件下高乳酸化修饰蛋白 [7] - 缺氧诱导p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酰化修饰以促进肾细胞癌进展 [7] - K82位点乳酸化的YTHDC1增强了相分离凝聚体的形成，并通过保护致癌mRNA不受PAXT复合物降解来发挥作用 [7] 研究意义 - 研究揭示了YTHDC1通过增强细胞核内相分离、稳定致癌mRNA、驱动肿瘤进展的全新调控通路 [2] - 研究提出了潜在治疗靶点，为肿瘤代谢与RNA调控交叉领域打开了新局面 [2] - 增强的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）通过调控相分离从而调控YTHDC1靶基因的稳定性，促进肾细胞癌的进展 [9]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]