胃癌疾病负担与主要风险因素 - 胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因之一 [3] - 中国是全球胃癌发病和死亡人数最多的国家，以20%的人口贡献了近50%的胃癌发病人数和死亡人数 [3] - 幽门螺杆菌是胃癌的主要危险因素之一，但感染者中仅有1%-3%最终发展为胃癌，表明存在其他致病因素 [3] 咽峡炎链球菌与胃癌关联的新发现 - 2024年初，香港中文大学于君教授团队在《Cell》发表论文，揭示咽峡炎链球菌可促进小鼠胃部炎症、萎缩及胃癌发生 [3] - 2026年1月2日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远院士团队联合华大基因覃友文博士等在《Gut》发表最新研究 [3] - 咽峡炎链球菌与胃癌风险增加有关，已被确认为胃癌筛查的标志物 [5] 咽峡炎链球菌促进胃癌进展的机制 - 研究揭示咽峡炎链球菌通过其自身的代谢产物甲硫氨酸促进胃癌进展 [3] - 在咽峡炎链球菌丰度高的胃癌患者中，细菌甲硫氨酸生物合成通路显著富集 [5] - 甲硫氨酸被确定为咽峡炎链球菌产生的主要微生物代谢物之一，在人类和小鼠中均能促进胃癌进展 [5] - 研究从癌组织中分离培养了咽峡炎链球菌临床菌株，证实其通过产生甲硫氨酸促进胃癌发展 [5] 关键基因与实验验证 - 研究发现在癌症粪便宏基因组中，甲硫氨酸合成关键基因 `metE` 的丰度和普遍性较高 [5] - 研究团队构建了敲除 `metE` 基因的咽峡炎链球菌突变株，证实了 `metE` 基因在甲硫氨酸生物合成中的关键作用 [5] - 研究通过体内和体外实验验证了咽峡炎链球菌对胃癌的促进作用 [5] 研究意义与前景 - 该发现开辟了胃癌发生发展研究的新视角 [3] - 这一发现有望为将来胃癌的个性化治疗提供重要靶点 [3]

核心观点 - 限制半胱氨酸摄入在小鼠模型中导致体重显著减轻30 6%，效果超过当前最佳减肥药物替尔泊肽的20%减重效果[1][2][7] - 半胱氨酸缺乏通过激活应激反应和代谢重编程机制实现减重，而非此前认为的甲硫氨酸限制起主导作用[5][7][9] - 该发现为肥胖和代谢疾病治疗提供了新策略，但人类应用中需考虑代谢差异[11][13] 研究设计 - 构建胱硫醚γ-裂解酶基因敲除小鼠模型，测试11种不同氨基酸限制饮食[7] - 实验组设置：缺乏9种必需氨基酸中任意1种的饮食组+缺乏半胱氨酸组+正常对照组[7] - 关键对照组：保留胱硫醚γ-裂酶的小鼠在单纯半胱氨酸缺乏饮食中未出现减重[7] 机制发现 - 半胱氨酸缺乏激活综合应激反应和氧化应激反应的级联放大[9] - 诱导GDF15和FGF21生成，导致线粒体功能受损和代谢重编程[9] - 观察到辅酶A水平异常下降，引发无氧糖酵解和三羧酸循环缺陷[9][11] - 代谢产物（丙酮酸/柠檬酸等）通过尿液持续排泄[9] 转化医学价值 - 2023年人体试验显示限制半胱氨酸和甲硫氨酸对超重人群安全且有效[13] - 建议采用低红肉、高果蔬的饮食模式实现半胱氨酸限制[13] - 药物开发方向：靶向降低肝脏等器官的半胱氨酸水平[13]