三核苷酸重复疾病概述 - 三核苷酸重复（TNR）疾病由基因组中扩增的三核苷酸重复序列引起，主要表现为神经系统疾病，目前尚无获批治疗方法 [2] - CAG重复存在于约1/3致病性TNR位点中，包括导致亨廷顿病（HD）的HTT基因，而弗里德赖希共济失调（FRDA）由FXN基因上GAA重复扩增所致 [2] - CAG重复扩增超过40次会导致亨廷顿病，重复次数越多发病越早，病情进展越快，单个CAA中断可延迟发病年龄十多年 [2] - TNR序列稳定性随长度增加而降低，与40多种严重疾病相关，最常见致病性三联体是CAG•CTG，出现在至少15个已知致病性TNR位点中 [6] - 外显子中CAG重复编码多聚谷氨酰胺（poly-Q），导致poly-Q病包括亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等，FRDA是最常见遗传性共济失调 [6] 疾病机制与干预潜力 - TNR疾病发病年龄、严重程度和进展速度主要由出生时重复序列长度决定，重复越长预后越差 [7] - 体细胞中超过阈值的重复序列会随长度增加出现扩增或缩短，基因组不稳定性源于转录和复制过程中高级DNA结构和R环结构形成 [7] - 亨廷顿病患者脑组织单细胞分析显示，神经元CAG重复会经历数十年扩增直到超过阈值导致退化，早期干预或可预防疾病 [7] - CAG重复中断可使发病年龄推迟十多年，提示在致病性TNR序列中引入中断可能提高基因组稳定性并改善病理 [7] 碱基编辑技术突破 - 刘如谦团队利用碱基编辑技术对TNR进行单碱基编辑，中断重复序列，减少亨廷顿病（CAG重复）和FRDA（GAA重复）体细胞扩增 [3] - 胞嘧啶碱基编辑器（CBE）介导C•G>T•A替换，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）介导A•T>G•C替换，可中断TNR等位基因重复序列 [8] - 研究在HD和FRDA相关重复序列中引入中断，评估对患者细胞和小鼠模型的影响，结果显示碱基编辑器成功模拟自然稳定等位基因 [8] - 通过AAV9递送优化碱基编辑器，在HD Q111小鼠和YG8s共济失调小鼠中实现高效编辑，显著减少中枢神经系统TNR扩增 [12] - 体内引入TNR中断可减轻疾病关键神经学特征，为治疗HD和FRDA提供潜在新策略 [13]