儿童交替性偏瘫(AHC)疾病概述 - 儿童交替性偏瘫是一种神经发育障碍，通常在出生后18个月内出现，表现为反复发作的偏瘫、肌张力障碍、异常眼球运动和癫痫发作 [1] - 患者还表现出非阵发性肌张力低下、发育迟缓和智力障碍 [1] - 该疾病极为罕见，发病率约为每100万人中1例 [1] - 目前尚无能够改变疾病进程的治疗方法 [1][6] AHC的遗传学基础 - 约70%的AHC病例与ATP1A3基因的致病突变有关，该基因编码钠钾泵的α3亚基 [2][6] - ATP1A3基因突变会导致神经元过度兴奋或能量代谢失衡，引发发作性症状与神经发育缺陷 [2] - 已报道50多种AHC相关ATP1A3致病突变，其中D801N、E815K和G947R三种突变占65%以上，发生率分别为36%、22%和9% [2] - AHC相关ATP1A3突变具有显性负效应致病机制，即突变蛋白不仅自身功能丧失，还会干扰正常蛋白的功能 [2] 先导编辑技术治疗AHC的研究突破 - 研究团队首次在动物体内利用先导编辑技术治疗神经系统障碍，修复了两种最常见的ATP1A3基因突变类型 [3] - 在人类细胞实验中，先导编辑和碱基编辑策略能够高效修正5种ATP1A3基因突变，效率达到43%-90%，覆盖超过65%的AHC病例 [8] - 在AHC小鼠模型中，通过双AAV载体递送先导编辑器，DNA水平修正率达48%，mRNA水平修正率达73% [9] - 治疗恢复了大脑海马体中Na+/K+ ATP酶活性，改善了阵发性发作、运动缺陷和认知缺陷，并显著延长了小鼠寿命 [9] 研究意义与行业影响 - 该研究是先导编辑技术的重要里程碑，为修复许多长期以来被认为无法治疗的神经系统障碍打开了大门 [4] - 先导编辑有望成为AHC的一次性治疗方法，并证明该技术能够在体内修复神经系统障碍 [3][11] - 研究采用了与患者合作的方式，被视为以患者为中心的研究典范 [11] - 该突破不仅是AHC领域的胜利，也是所有罕见神经系统障碍的胜利，扩大了潜在患者群体的可及性 [11] 技术应用前景 - 先导编辑和碱基编辑可高效修正AHC患者细胞中的ATP1A3突变 [12] - AAV9递送的先导编辑在小鼠体内恢复了ATP1A3序列和ATP酶功能 [12] - 体内先导基因编辑显著改善了AHC小鼠模型的行为表型并延长其寿命 [12] - 先导编辑技术有望成为挽救神经障碍的一次性疗法 [12]

碱基编辑器技术进展 - 碱基编辑器（BE）由胞嘧啶脱氨酶或腺嘌呤脱氨酶与失活CRISPR蛋白（dCas）融合而成，可实现C:G到T:A（CBE）或A:T到G:C（ABE）的碱基转换 [2] - 现有碱基编辑器存在非特异性编辑问题，会修改编辑窗口内所有目标碱基，限制精准性 [3] 高精度胞嘧啶碱基编辑器开发 - 芝加哥大学团队通过定向进化改造大肠杆菌的TadA脱氨酶，提升编辑特异性，解决非特异性编辑问题 [3][4] - 开发出16种源自TadA的NCN特异性脱氨酶变体，覆盖目标胞嘧啶所有可能的上下文（-1和+1位点），支持定制化选择 [5] 应用验证与效果 - 新编辑器在纠正ClinVar记录的疾病相关T:A到C:G转换时，81.5%情况下比传统编辑器更准确 [6] - 成功模拟癌症驱动突变KRAS G12D（ACC）和TP53 R248Q（CCG），验证临床适用性 [6] 技术意义 - 提出获取精确碱基编辑器的通用策略，推动碱基编辑技术向临床应用迈进 [7]

三核苷酸重复疾病概述 - 三核苷酸重复（TNR）疾病由基因组中扩增的三核苷酸重复序列引起，主要表现为神经系统疾病，目前尚无获批治疗方法 [2] - CAG重复存在于约1/3致病性TNR位点中，包括导致亨廷顿病（HD）的HTT基因，而弗里德赖希共济失调（FRDA）由FXN基因上GAA重复扩增所致 [2] - CAG重复扩增超过40次会导致亨廷顿病，重复次数越多发病越早，病情进展越快，单个CAA中断可延迟发病年龄十多年 [2] - TNR序列稳定性随长度增加而降低，与40多种严重疾病相关，最常见致病性三联体是CAG•CTG，出现在至少15个已知致病性TNR位点中 [6] - 外显子中CAG重复编码多聚谷氨酰胺（poly-Q），导致poly-Q病包括亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等，FRDA是最常见遗传性共济失调 [6] 疾病机制与干预潜力 - TNR疾病发病年龄、严重程度和进展速度主要由出生时重复序列长度决定，重复越长预后越差 [7] - 体细胞中超过阈值的重复序列会随长度增加出现扩增或缩短，基因组不稳定性源于转录和复制过程中高级DNA结构和R环结构形成 [7] - 亨廷顿病患者脑组织单细胞分析显示，神经元CAG重复会经历数十年扩增直到超过阈值导致退化，早期干预或可预防疾病 [7] - CAG重复中断可使发病年龄推迟十多年，提示在致病性TNR序列中引入中断可能提高基因组稳定性并改善病理 [7] 碱基编辑技术突破 - 刘如谦团队利用碱基编辑技术对TNR进行单碱基编辑，中断重复序列，减少亨廷顿病（CAG重复）和FRDA（GAA重复）体细胞扩增 [3] - 胞嘧啶碱基编辑器（CBE）介导C•G>T•A替换，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）介导A•T>G•C替换，可中断TNR等位基因重复序列 [8] - 研究在HD和FRDA相关重复序列中引入中断，评估对患者细胞和小鼠模型的影响，结果显示碱基编辑器成功模拟自然稳定等位基因 [8] - 通过AAV9递送优化碱基编辑器，在HD Q111小鼠和YG8s共济失调小鼠中实现高效编辑，显著减少中枢神经系统TNR扩增 [12] - 体内引入TNR中断可减轻疾病关键神经学特征，为治疗HD和FRDA提供潜在新策略 [13]

医学突破 - 美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学院研究团队首次实现为单个病人定制基因编辑疗法，成功治疗一名患有罕见致命遗传疾病的婴儿 [2] - 该研究于2025年5月15日发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)，详细介绍了体内碱基编辑疗法的开发过程 [2] - 这一成功案例可能为基因编辑技术开辟治疗罕见病的新途径 [2] 疾病背景 - 婴儿KJ Muldoon被诊断出患有氨甲酰磷酸合成酶-1(CPS1)缺乏症，这是一种发病率为130万分之一的罕见隐性遗传疾病 [5] - CPS1缺乏症是最严重的尿素循环障碍疾病，婴儿早期死亡率高达50% [7] - 传统治疗方法包括透析、氨清除剂、限制蛋白质摄入和肝移植，但难以阻止氨对大脑神经系统的损伤 [7] 技术应用 - 研究团队使用碱基编辑技术修复KJ的CPS1基因突变，该技术由刘如谦教授基于CRISPR开发 [8] - 整个疗法开发、验证、生产和监管审批过程仅花费六个月时间 [10] - KJ在2025年2月底接受首次治疗，截至4月已完成三次治疗，未出现严重副作用 [13] 治疗效果 - 治疗后KJ能够耐受更多蛋白质摄入，氨清除剂用量减半 [13] - 能够从常见儿童疾病中恢复而体内氨水平不会升高 [13] - 体重开始稳步提升，研究团队将继续进行长期随访评估 [13] 行业影响 - 这一案例展示了基因编辑技术在治疗罕见遗传病方面的巨大潜力 [16] - 标志着基因疗法从承诺走向现实，可能彻底改变医学治疗方式 [16] - 为其他学术研究者提供了可借鉴的方法，有望应用于更多罕见病研究 [16]

核心观点 - 荣泽生物自主研发的全球首款Fisrt-in-Class基因治疗产品RZ-g001BE注射液获得美国FDA孤儿药资格认定 用于治疗长QT综合征 这是全球首款获得该认定的遗传性心肌病体内基因治疗药物 实现了该领域的重大突破 [1] - RZ-g001BE注射液是国际上首次利用碱基编辑器治疗遗传性心律失常的药物 其前期研究成果发表于心血管领域顶级期刊Circulation(IF=37 8) [3] - 该疗法采用单碱基因编辑工具BEs 以SCN5α基因为靶点 体内基因修正率高达99 20% 可完全纠正心律失常表型 单次治疗即可完全清除突变mRNA [7] 产品技术 - RZ-g001BE是一款全球创新的基因治疗药物 可实现碱基编辑器的体内递送 包含靶向心肌细胞特异性sgRNA的腺嘌呤碱基编辑器(ABE) 用于修复遗传性心肌病的致病碱基突变 [4] - 碱基编辑器(BEs)是当前最安全 有效的基因编辑工具 与CRISPR-Cas9相比 不涉及DNA双链断裂 [5] 疾病背景 - 长QT综合征是一种心室复极化异常导致的心律失常疾病 未治疗患者10年死亡率可达50% 目前尚无治愈性药物 [4] - 遗传性LQTS是由于编码心脏离子通道或相关基因突变引起 属于心脏离子通道病 [4] 商业化价值 - 获得FDA孤儿药资格认定后 该产品在临床费用税收抵免 新药申请费免除 7年市场独占权等方面享受政策支持 [3] - 该认定加速推动了遗传性心肌病基因疗法的产业化进程 是公司在基因治疗领域国际化布局的重要里程碑 [3] 行业影响 - 这是碱基编辑疗法首次在心肌病领域的探索性研究 为LQTS相关临床研究奠定重要基础 [1] - 该成果让全世界见证了中国在医药领域的创新能力 将加速全球碱基编辑技术在重大疾病领域的应用发展 [9]