合成致死策略概述 - 合成致死是一种精准治疗策略，通过靶向肿瘤特异性基因间依赖关系，选择性杀死癌细胞，为克服治疗耐药性与“不可成药”靶点提供重要突破口 [1][16] - 其机制基于一对特殊基因组合，当两者同时失活会导致细胞死亡，而癌细胞因特定突变已使其中一个基因丧失功能，因此仅需抑制另一个基因即可实现特异性清除 [2][16] 已获成功的合成致死范例 - PARP抑制剂是合成致死策略的经典范例，通过抑制PARP蛋白，使携带BRCA1或BRCA2基因突变（导致同源重组修复失灵）的癌细胞无法修复DNA而死亡 [3][18] - 自2014年首款PARP抑制剂olaparib获批以来，niraparib、rucaparib和talazoparib等同类产品相继问世，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等适应症中展现出良好疗效与安全性 [3][19] 新兴的合成致死靶点组合 - MSI-WRN组合：在存在微卫星不稳定性（MSI）的结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤中，癌细胞极度依赖解旋酶WRN，抑制WRN能选择性杀死这类癌细胞，相关小分子抑制剂已进入临床试验 [4][20] - MTAP-PRMT5组合：在黑色素瘤、间皮瘤等癌症中，MTAP基因缺失导致其代谢产物MTA堆积并部分抑制PRMT5，使得癌细胞对PRMT5功能需求强烈，针对此弱点的PRMT5抑制剂已在临床试验中显示潜力 [6][22] - 全球已有超过30种基于合成致死机制的候选药物处于临床开发阶段，多数聚焦于DNA损伤修复通路（DDR）、RNA剪接或细胞周期调控等关键机制 [6][22] 合成致死药物研发面临的挑战 - 许多潜在合成致死关系发生在同源基因之间（如ENO1和ENO2，SMARCA2和SMARCA4），导致候选药物可能同时抑制相似的同源基因，增加研发难度 [7][23] - 针对同源基因的抑制剂需要高度选择性，例如针对ENO1缺失癌细胞的ENO2抑制剂，必须避免抑制红细胞中唯一表达的ENO1，否则会导致严重细胞毒性 [10][25] - 已发现的合成致死组合在癌症中不具备普适性，同一组合在不同癌症类型中效果可能不同，这为靶点验证和评估带来了巨大的研究需求 [10][25] 药明康德的一体化CRDMO赋能平台 - 公司生物学业务平台（WuXi Biology）提供从靶点发现到候选药物筛选的全方位生物学服务和解决方案，支持合成致死药物的早期开发 [11][26] - 针对PARP靶点，平台提供包括PARP1/PARP2结合活性化学荧光检测、PARP1捕捉检测在内的体外检测工具，支持低通量和高通量化合物筛选，且检测方法均经过已获批PARP抑制剂验证 [11][26] - 在体内评估方面，平台已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型，并构建了模拟PARP抑制剂耐药性的模型 [12][27] - 针对PRMT5和WRN信号通路，平台开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余种癌症类型 [14][29] - 平台拥有先进的体外和体内筛选平台以支持靶点识别验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化平台，包括生物标志物发现平台、经过CAP认证的临床病理学和流式细胞术实验室（拥有200余个临床验证的生物标志物）以及基于大型动物的转化研究平台 [14][29]