公司概况 * Xencor (XNCR) 是一家临床阶段的生物技术公司 专注于利用其XmAb蛋白质工程技术平台开发新型抗体疗法 用于治疗癌症和自身免疫性疾病等严重疾病[3] * 公司的核心战略是利用其工程平台创造具有独特差异化的分子 以解决患者未满足的医疗需求 其专业领域是设计能产生新生物学效应的分子结构[3] 核心研发管线与关键催化剂 XmAb819 (ENPP3xCD3 双特异性T细胞衔接器) * 该分子靶向ENPP3 一种在肾细胞癌(RCC)上高表达的细胞表面蛋白 采用"2+1"设计(两个ENPP3结合域 一个CD3结合域) 利用肿瘤与健康组织间靶点密度的差异实现选择性杀伤[6][7][9] * 公司将在2025年10月的AACR-NCI-EORTC三联会议上以海报形式公布其剂量递增阶段的初步数据 重点关注目标剂量范围内的初步抗肿瘤活性和安全性[10][11][18] * 该项目是首个进入临床的靶向ENPP3的T细胞衔接器 目前已知仅强生旗下杨森有另一活跃临床项目[10] * 临床定位为晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的后期线治疗 患者均已接受过VEGF TKI和PD-1抑制剂治疗 在这些多重经治患者中ENPP3表达依然 uniformly high ( uniformly high )[19] * 在该治疗领域 当前标准治疗应答率较低(约22-25%) 中位无进展生存期(mPFS)约5.6个月 存在巨大未满足需求[15][16] XmAb942 (长效抗TL1A单抗) 及 TL1A 靶点 * 公司认为TL1A是凭借其工程平台开发"best-in-class"分子的理想靶点 现有临床阶段分子存在效力一般、给药频繁、免疫原性等明确缺陷[22] * 公司利用其Fc工程技术赋予XmAb942超长半衰期(约71天以上) 旨在实现每三个月一次的维持期给药[40] * 定量系统药理学(QSP)模型预测 其设计剂量方案能在肠道靶标区实现99%的TL1A抑制[40] * 针对溃疡性结肠炎(UC)的2b期剂量范围研究(Zenith UC)将于本季度启动[24] * 克罗恩病是下一个明显的适应症扩展方向 同时公司也在评估其他机会 因TL1A可能具有抗纤维化作用[27] TL1A x IL-23 双特异性抗体 * 该双特异性分子将TL1A与IL-23 p19亚基结合 计划于2026年进入首次人体试验[28][30] * 选择此组合是因为两个靶点在临床上 individually safe profiles 允许更高的剂量强度和暴露量 且生物学上可能存在协同效应[29] * 公司认为TL1A是优于TNF的靶点 且针对IL-23 p19的抗体在头对头研究中已优于靶向p40的抗体[30] * 强生的DUET研究(联合使用TNF和IL-23抑制剂)结果将提供关于协同效应的参考信息[29] B细胞耗竭疗法 * 公司相信通过抗体药物(而非细胞疗法)实现深度B细胞耗竭和组织清除 有望实现免疫系统"重置"和持久疗效 且比细胞疗法更具可及性和便利性[47][48][49] * 公司指出在肿瘤学中 CD20xCD3双特异性抗体已显示出可与CAR-T疗法媲美的完全缓解率[48] 技术平台与战略 * XmAb蛋白质工程技术平台是公司的核心优势 能够创造具有差异化结构的分子 如双特异性抗体、半衰期延长和高效力的单抗[3] * 公司战略是利用其工程工具不断开发下一代药物 同时未来三年将聚焦于推进现有临床管线获取数据[51][52] * 公司历史上曾通过合作伙伴关系(如与安进在Zalifrelimab上的合作)推进其技术[38] 竞争格局与市场观点 * 在ccRCC领域 belzutifan (HIF-2α抑制剂)的上市和快速放量确立了当代单药治疗的基准(ORR 22% mPFS 5.6个月) 但临床界仍希望超越既往标准治疗Axitinib[14][15][16] * 在TL1A领域 尽管已有令人兴奋的II期数据显示其在难治性IBD中的潜力 但先导分子存在明显缺陷 且距离上市尚有数年 为公司创造"best-in-class"分子提供了时间窗口[22] * 公司认为其长效TL1A单抗有望通过更高的药物暴露量改善临床结局 现有药物在诱导期后无应答患者中进行再诱导或延长诱导时 应答率仅约50% 表明其暴露量模型可能存在不足[41][42] 研发策略与运营重点 * 公司强调高质量的临床试验执行 包括选择优质研究中心和具有代表性的患者群体混合 以确保试验结果的有效性[43] * 未来三年的工作重点将集中在推进现有临床项目上("a lot of wood to chop")[52] * 公司将继续探索新的结构和技术 但核心是获取临床数据[51][52]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 肿瘤学项目 - XmAb819（ENPP3xCD3 T细胞衔接器）在晚期透明细胞肾细胞癌的剂量递增研究中观察到临床反应，目标剂量水平下的应答率有望超过20%这一关键门槛 [38][39][40] - XmAb541（CLDN6xCD3 T细胞衔接器）于2024年4月进入临床，正在进行剂量递增，目标是在今年内开始表征目标剂量水平 [43][44] - XmAb819的首次数据将在2024年第四季度的医学会议上公布 [5][39] 自身免疫项目 - 单特异性TL1a项目XmAb942在溃疡性结肠炎的全球2b期研究已于第二季度启动，目前正在推进中 [5][6] - 双特异性项目（TL1A/IL-23P19）计划于2026年进入首次人体试验 [6][22] - B细胞耗竭性T细胞衔接器项目（pimmetamab/XmAb657）正在等待监管授权或启动临床站点，预计2026年将取得实质性进展 [26][27] 平台技术与合作 - Xtend半衰期延长技术（如LS突变）已获专利保护，并在单特异性TL1a项目中显示出超过71天的半衰期，支持每12周给药一次 [11][12][18] - 双特异性“二加一”格式（如用于前列腺癌的xiordomig项目）已通过合作伙伴关系得到验证 [9][10] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 战略重点 - 公司于2023年9月进行了战略重置，精简了肿瘤学项目，并推出了多个自身免疫项目，专注于具有更高成功概率的靶点 [4][46] - 发展策略是利用蛋白质工程平台，针对经过验证的靶点开发更好的模式或构建体，以最大化临床效益并提升护理标准 [6][46] - 目标是高效推进2b期研究，以快速进入关键性试验和商业化阶段，特别是在TL1a项目上 [18][19] 差异化优势 - 在TL1a领域，通过更高的效价和更长的半衰期（超过71天，支持每12周给药）实现差异化，旨在解决患者药物暴露不足的问题 [13][14][16] - 在自身免疫领域，双特异性设计（如TL1A/IL-23）可固定两个靶点的化学计量比，有望产生协同效应，并简化药物开发和监管路径 [20][21][22] - 在肿瘤学领域，T细胞衔接器旨在避免抗体药物偶联物（ADC）的累积毒性（如中性粒细胞减少症、神经病变），提供更清洁的安全性特征 [44] 行业竞争 - TL1a领域面临来自默克、Appy、Teva等公司的竞争，但公司的下一代设计专注于通过卓越的效价和半衰期实现差异化 [13][16] - 在CLDN6靶点，公司是首个进入临床的CLDN6xCD3 T细胞衔接器，旨在与ADC竞争，但避免其毒性问题 [43][44] - 在B细胞靶向自身免疫领域，CD20和CD19 T细胞衔接器被设计用于不同适应症，基于安全性特征和B细胞谱系差异进行区分 [28][31][32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年被描述为埋头执行、专注于落实的一年，公司期待在2024年底和2026年产生大量数据 [7][46] - 对TL1a项目的临床前特征在临床中得到确认感到高度鼓舞，相信这将转化为溃疡性结肠炎患者群体的差异化临床特征 [16][19] - 对B细胞耗竭性T细胞衔接器在类风湿性关节炎等适应症中的潜力感到乐观，特别是在深度B细胞耗竭和组织穿透方面优于单克隆抗体（如利妥昔单抗） [28][29][30] - 公司正处于临床拐点，期待将故事整合在一起，展示全资项目与合作伙伴关系的成熟，最终成为商业化阶段的生物技术公司 [46][47] 其他重要信息 - 蛋白质工程平台已成立20多年，拥有世界级的团队，技术已通过多个合作伙伴关系和商业资产得到验证 [4][9][10] - 单特异性TL1a项目（XmAb942）的1期研究数据库将在2024年下半年锁定，目前数据显示其能有效抑制可溶性TL1A，且半衰期超过71天 [17][18] - 双特异性TL1A/IL-23项目在临床前显示出与亲本单特异性相当的效力，无需牺牲效价即可实现双靶点抑制 [24][25] - 对于XmAb819，患者无需预选，任何透明细胞肾细胞癌患者均可入组研究，这加快了研究进程 [37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请介绍公司的插件即用平台及其与竞争对手的差异化优势 - 公司平台基于20多年的蛋白质工程经验，包括Fc敲除、半衰期延长（Xtend技术）和双特异性（二加一格式）等技术，已通过合作伙伴关系（如Ultomiris、xiordomig）和商业资产得到验证 [8][9][10] 问题: Xtend平台目前是否已经去风险化 - 半衰期延长技术已得到充分表征，并获得专利保护，用于多个全资项目，其有效性和稳定性已多次在临床中得到证实 [11][12] 问题: 下一代抗TL1A XmAb942的设计及其与竞争对手的差异化 - 设计理念是通过更高的效价和更长的半衰期来解决药物暴露问题，这在TL1A和IL-23类药物的研究中已得到验证，2b期全球研究正在进行中 [13][14][16] 问题: XmAb942的1期数据、给药方案和ADA对PK的影响 - 1期数据显示半衰期超过71天，支持每12周皮下给药一次，与第一代每4周给药方案相比具有差异化，2b期设计旨在高效推进至关键性试验 [17][18][19] 问题: 双特异性TL1A/IL-23（XNP53）相对于联合给药的優勢 - 双特异性可固定化学计量比，简化开发路径，并可能产生协同效应，计划于2026年进入首次人体试验，旨在成为旗舰项目 [20][21][22][23] 问题: XNP53的临床前数据及与XmAb942的开发策略 - 临床前数据显示双特异性构建体具有与亲本单特异性相当的效力，无需牺牲效价，这为临床给药和制剂提供了灵活性 [24][25] 问题: B细胞耗竭性T细胞衔接器plamotamab的数据 - 研究正在启动，监管授权已在第二季度获得，临床站点正在推进，数据时间线将在今年晚些时候或明年初更新 [26][33][34] 问题: CD19xCD3双特异性相对于CD20的優勢及在自身免疫适应症中的差异化 - CD20和CD19针对不同的B细胞谱系和适应症，CD20适用于类风湿性关节炎（基于利妥昔单抗的验证），而CD19可能适用于浆细胞驱动、严重度更高的疾病，但感染风险可能更高 [28][31][32] 问题: pimmetamab的开发计划和初始数据公布时间 - 研究正在开放中，预计今年底或明年初会有时间线更新，罗氏CD20xCD3在狼疮中的数据令人鼓舞，公司旨在通过临床数据验证概念 [33][34] 问题: XmAb819靶向ENPP3在ccRCC患者中的原理和靶点去风险化 - ENPP3在ccRCC中高表达，且有ADC研究的第三方验证，公司研究允许所有ccRCC患者入组，无需预选，加快了研究速度 [35][36][37] 问题: XmAb819的最新更新、应答情况安全性 - 去年9月已披露临床反应，现在重点是目标剂量水平下的应答率和毒性特征，超过20%的应答率被视为有潜力的门槛 [38][39][40] 问题: XmAb541（CLDN6xCD3）的概述 - 项目于2024年4月进入临床，剂量递增中，旨在与ADC竞争但避免其毒性，公司是首个进入临床的CLDN6xCD3 T细胞衔接器 [42][43][44] 问题: XmAb541对CLDN6的高选择性優勢 - 高选择性是入场券，公司使用二加一格式确保对其他家族成员的选择性，避免靶上毒性 [45] 问题: 未来一年最重要的进展是什么 - 关键是将故事整合，展示临床数据、时间线和催化剂日历，说明全资项目与合作伙伴如何推动公司成为商业化阶段的生物技术公司 [46][47]

研发进展 - XmAb942预计在2025年下半年启动第二阶段研究，针对炎症性肠病（IBD）[11] - XmAb942的临床开发计划包括在2024年第四季度启动首次人体临床研究[31] - 预计2025年上半年将发布XmAb819（ENPP3 x CD3）初步第一阶段数据[12] - XmAb942的临床研究采用双盲、安慰剂对照的设计，重点关注安全性和药代动力学[39] - XmAb942的设计旨在提供优越的TL1A抑制效果，具有高亲和力和低免疫原性风险[30] - XmAb942的估计终末半衰期为71天，基于单剂量队列的汇总分析[45] - 预计在Phase 2的最低剂量下，TL1A的抑制率超过90-95%，中等剂量超过98-99%，高剂量在诱导阶段的所有时间点超过99%[52] - XmAb942的临床开发计划包括针对溃疡性结肠炎的Phase 2b研究，预计招募约220名患者[64] 市场潜力 - 全球IBD药物支出预计超过230亿美元[14] - 目前美国和欧盟的IBD估计诊断人数超过330万[14] - 调查显示，超过70%的胃肠病学家认为药物暴露不足会对临床结果产生负面影响[78] - 超过80%的胃肠病学家认为每次就诊需要2-3次以上的皮下注射是一种负担[80] - 超过90%的胃肠病学家认为每12周给药一次相比每2-4周给药在便利性上有显著改善[81] 财务状况 - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和可市场化债务证券总额为7.067亿美元，不包括2024年第四季度获得的3400万美元里程碑收入[89] 合作与扩展 - 公司拥有超过15个技术许可合作伙伴关系，显著扩大了产品开发的范围[9] - 公司在肿瘤学领域的两个新型CD3 T细胞激活剂正在进行第一阶段研究[9] 药物效果 - 所有IV和SC剂量水平在单剂量后至少16周内，快速且持续地将游离sTL1A浓度降低至低于定量阈值[49] - 在单剂量XmAb942后，至少16周内观察到剂量依赖性和持久性的总TL1A浓度增加，支持较低的给药频率[48] - 预计XmAb942在Phase 2目标剂量水平下的药物暴露将高于Tulisokibart，支持诱导和维持治疗的有效性[58]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Xencor（XNCR） - **行业**：生物医药行业，聚焦炎症性肠病（IBD）治疗领域 纪要提到的核心观点和论据 公司战略与管线布局 - **核心战略**：以蛋白质工程和药物分子合理设计为基础，利用XmAb平台满足未满足的医疗需求，持续拓展蛋白质工程边界[5] - **管线项目**：拥有肿瘤学和自身免疫疾病的CD3 T细胞衔接器以及TL1A相关项目，包括高 potency半衰期延长的抗TL1A药物XmAb942和TL1A与IL - 23 P19双特异性候选药物[6] XmAb942药物情况 - **设计目标**：打造一流的抗TL1A药物，用于单药治疗和与现有药物联合治疗IBD，具备高亲和力、高稳定性和高溶解度，实现高药效诱导和简单不频繁的皮下注射维持治疗[9][10] - **一期研究结果** - **安全性**：盲法中期安全性分析表明，XmAb942安全且耐受性良好，无意外事件，与整个抗TL1A药物类别的良好安全性一致[13] - **药代动力学**：剂量依赖性增加浓度，静脉和皮下给药均有持续血清暴露，半衰期估计大于71天，与非人灵长类动物的23天半衰期预期相符，有望实现更便捷的给药方案和更高的疗效[13][14] - **靶点结合**：剂量依赖性增加靶点结合，对游离TL1A水平的抑制作用持久，至少16周，模型显示每12周维持给药可将肠道TL1A水平维持在基线的1%以下，有望带来临床益处[15][16][17] - **二期研究计划** - **研究设计**：无缝的1a2b期研究，在健康参与者和中重度活动性溃疡性结肠炎患者中进行，二期2b部分即将启动，预计探索三期规划和克罗恩病的开发[19] - **剂量方案**：12周诱导期采用静脉给药，随后每12周皮下维持给药，研究人群为至少一种常规或先进疗法失败的中重度活动性溃疡性结肠炎患者，主要终点是第12周基于改良Mayo评分的临床缓解[20][21] TL1A治疗IBD的前景 - **疾病现状**：IBD在美国和欧洲影响超过300万人，现有药物疗效不佳，仅10% - 20%的患者能缓解，存在高未满足医疗需求[7][8] - **TL1A靶点潜力**：抗TL1A抗体在IBD早期临床试验中显示出令人兴奋的结果，人类遗传数据和动物模型支持其在IBD及其他自身免疫和炎症性疾病中的作用，还可能影响纤维化损伤[8] - **第一代抗TL1A药物数据**：二期数据显示，安慰剂调整后的诱导缓解率约为25%，与JAK抑制剂疗效相当，且无明显安全信号，有望提高缓解率至60%以上[28][29][31] 药物开发策略与展望 - **给药策略**：借鉴急性严重UC经验，在诱导期最大化药物暴露以克服炎症负担，随后在维持期降低剂量，有望提高第一代抗T细胞肺疗法的疗效[35][38] - **联合治疗**：联合治疗是未来趋势，TNF和IL - 23联合阻断的VEGA研究显示出潜力，TL1A和IL - 23的联合可能是一种合理的组合，具有正交作用机制和良好的安全性[46][49][54] - **市场预期**：调查显示，至少三分之一的晚期溃疡性结肠炎患者可能接受靶向TL1A的治疗，十分之九的胃肠病学家认为抗TL1A药物可能作为晚期治疗的一线或二线药物[60] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **双特异性抗体设计**：TL1A与IL - 23 P19双特异性抗体采用类似经典单克隆抗体的格式，包括Xtend半衰期替代，以确保最小免疫原性和长半衰期，在体外试验中对TL1A和IL - 23的功能抑制效力与领先抗体相当，预计2026年开展首次人体研究[56][57][58] - **临床研究设计特点**：二期研究设计旨在吸引临床站点和患者，与重要研究者密切合作，同时展示对IBD创新的承诺，包括双特异性抗体的研发计划[73][74] - **生物标志物研究**：公司有活跃的生物标志物项目，但目前探索阶段尚未有明确方向[80][81] - **ADA数据情况**：XmAb942的ADA实际测量数据仍在收集和分析中，目前未观察到对药代动力学的明显影响[87][88] - **剂量设置**：一期单升剂量研究采用几何步长增加剂量，二期设计根据QSP模型设置剂量，以确定三期的最佳剂量[103][104] - **安全性观察**：一期研究未观察到剂量相关的不良事件，预计在患者群体中的安全性与其他TL1A药物相似[109][110] - **不同项目的关联性**：XmAb942的药代动力学数据为Xencor分子的质量提供了信心，但与肿瘤学项目的机制差异较大，关联性较小[112][113] - **给药方式规划**：计划将XmAb942的维持剂量制成自动注射器或自给药笔，以方便患者使用[123][124] - **双特异性抗体IND进展**：双特异性抗体有多个有潜力的候选药物正在进行早期GMP生产，将根据可开发性选择最佳药物，预计2026年开展首次人体研究[131][132] - **克罗恩病开发触发因素**：开发克罗恩病治疗的触发因素包括观察竞争对手数据和推进溃疡性结肠炎二期研究的进展[133]