公司：Exelixis (一家专注于肿瘤学的生物制药公司) 核心观点与论据 **1 公司战略：专注于构建“特许经营权”** * 公司的核心战略是构建多个重磅肿瘤特许经营权，而非开发针对单一小适应症的单一分子[4] * 特许经营权的构建可从三个维度展开：围绕单一产品(如Cabozantinib)、围绕治疗模式(如小分子、ADC、双特异性抗体)、围绕肿瘤类型(如肾细胞癌、结直肠癌)[16][17] * 目标是扩大整体市场规模，并随着时间推移在其中占据更大份额，为患者改善护理标准，并为股东创造价值[20] **2 核心产品Cabozantinib (Cabo) 表现强劲，是近期价值驱动力** * Cabozantinib特许经营权是公司近期价值的主要驱动力[7] * 2025年该产品线增长强劲，CABOMETYX是美国肾细胞癌领域排名第一的TKI，也是口服二线疗法的领导者[7] * 公司在2023财年至2025财年期间实现了30%的累计增长[13] * 2025年，Cabozantinib在神经内分泌肿瘤领域新增了两个适应症[13] **3 下一代核心产品Zanzalitinib (Xanza) 进展显著** * Zanzalitinib有望成为公司下一个大型肿瘤学特许经营权[9] * 公司已于2025年第四季度就经治转移性结直肠癌适应症提交了首次监管申请[9] * 第一波关键试验包括7项正在进行或即将开始的试验，涵盖肾细胞癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤和脑膜瘤[9] * 目标是确立Zanzalitinib作为未来肿瘤学特许经营和联合疗法的骨干[10] **4 2025年初步财务业绩与2026年指引** * 2025年初步总收入为23.2亿美元，净产品收入为21.23亿美元，研发费用约为8.25亿美元，年末现金为16.5亿美元[13][14] * 2026年净产品收入指引为23.25亿至24.25亿美元(中点23.75亿美元)，研发费用指引为8.75亿至9.25亿美元[14] * 该指引未包含任何潜在的Zanzalitinib获批和上市贡献[15] **5 研发与资本配置策略** * 公司内部研发年度预算上限约为10亿美元，2025年未触及此上限[14] * 资本配置策略平衡：投资研发管线、为合适的业务发展机会储备资金、通过股票回购计划向股东返还现金[11] * 自2023年3月启动回购计划以来，已通过股票回购向股东返还约21.6亿美元现金；2025年10月新授权了7.5亿美元的回购计划，目前正在执行中[12] **6 具体疾病领域机会与管线布局** * **肾细胞癌**：公司是市场增长的关键参与者，帮助市场从2015年的15亿美元增长到2024年的约70亿美元[23] * **结直肠癌**：STELLAR-303试验首次在结直肠癌中证明了IO联合疗法的成功[26]；STELLAR-316试验计划今年启动，着眼于辅助治疗后的机会[27]；市场机会估计为15亿美元，目前分散在三个治疗类别中[32][33] * **神经内分泌肿瘤**：这是一个长期缺乏创新的领域，Cabozantinib的CABINET研究数据为公司奠定了基础[28]；公司预计能将25亿美元的市场扩大到70亿美元以上，有3倍增长空间[29] * **早期管线**：包括小分子、生物制剂、ADC和双特异性抗体，目前有4个分子处于临床阶段，近期有两个新药临床试验申请[10] 其他重要内容 **1 关于Zanzalitinib在结直肠癌的监管与市场定位** * 结直肠癌的监管申请是基于意向治疗人群的数据，因为在该人群中取得了总生存期获益[34] * 公司认为，基于在ITT人群中战胜标准疗法(如瑞戈非尼)的数据，任何处于三线、四线治疗的患者都符合条件[33] * 公司也关注非肝转移亚组的数据，但在最终分析时该数据尚未成熟[33] **2 关于Zanzalitinib在肾细胞癌的关键试验** * STELLAR-304试验针对一线非透明细胞肾细胞癌，是比较Zanzalitinib联合纳武利尤单抗与舒尼替尼的全球首个关键试验[35] * 试验终点包括客观缓解率、无进展生存期和总生存期[35] * 试验结果将决定公司不仅获得批准的能力，还能获得纲要收录，从而基于一级证据占据领先地位[36] **3 公司决策流程** * 公司在进行投资决策时，会进行严格的临床、商业和财务分析[37] * 公司拥有深厚的商业视角，能理解市场的细微差别，这有助于指导投资决策，避免做出次优选择[37] * 过去在Cabozantinib上的成功押注，正是基于数据和对肾细胞癌商业机会的深刻理解[38]

公司及行业关键要点总结 涉及的公司与行业 * 公司为**Exelixis (EXEL)**，一家专注于实体瘤肿瘤学的生物制药公司[1] * 行业为**肿瘤学/生物制药**，具体聚焦于**实体瘤**领域[4][6][10] 核心战略与公司目标 * 公司的核心战略是从单一重磅药物（Cabozantinib）向**多化合物、多肿瘤领域特许经营权**的公司转型[4][5][10] * 总体目标是成为**前五的实体瘤肿瘤学公司**，这需要多个重磅特许经营权分子和重要的适应症组合[10] * 指导原则是**优先排序、有效配置资本**，并做出艰难决策以挑选赢家并最大化成功机会[5][6] * 公司计划通过**建立、扩展和巩固**在肾癌、结直肠癌和神经内分泌肿瘤领域的特许经营权来实现目标[11][14] 核心产品管线与进展 Cabozantinib (CABOMETYX) 特许经营权 * Cabozantinib 是公司的基石产品，已获批**8个适应症**，在2024年使公司成为美国**前10的实体瘤肿瘤学公司**[10] * Cabozantinib 特许经营权持续**超预期增长**，预计从2023年全年到2025年全年，产品收入累计增长**超过30%**[7] * 2025年3月，Cabozantinib 在神经内分泌肿瘤（NET）领域获批，这是该领域**九年来首个新的口服小分子疗法**[125] * 基于CABINET试验的积极结果，Cabozantinib 在NET中显示出广泛的疗效，无论原发肿瘤部位、疾病分级或既往治疗线数[128][129] Zanzalitinib (Zanza) – 下一代TKI * Zanza 被视为公司**下一个潜在的特许经营权分子**，是管线中近期和中期增长的关键驱动力[7][9] * 基于STELLAR-303试验的积极顶线结果，公司已向FDA提交了新药申请（NDA）[8][77] * Zanza 被设计为Cabozantinib的下一代产品，保留了靶向VEGF受体、MET和TAM激酶的关键特征，但具有**更短的半衰期**，旨在更好地管理不良事件（AE）[28][29] * 临床前数据显示，与Cabozantinib相比，Zanza 具有**更低的血浆蛋白结合率、更强的MET靶点药效学**以及**更优的肿瘤与正常组织分布**（肿瘤组织渗透更高）[30][34] * 在肾细胞癌（RCC）中，Zanza 被定位为**多种新型组合疗法的理想TKI骨架**[25] 早期及临床前管线 * **XB628**: 一种靶向PD-L1和NKG2A的**双特异性免疫治疗分子**，旨在同时靶向适应性免疫和先天免疫，并可作为免疫细胞衔接器[51][52]。目前处于早期临床阶段，在RCC和CRC中具有潜力[26][109] * **XB371**: 一种靶向组织因子（TF）的**抗体偶联药物（ADC）**，携带拓扑异构酶抑制剂有效载荷。在结直肠癌中具有高度相关性，因为TF高表达且肿瘤对该类有效载荷敏感[114][115] * **XB773**: 一种靶向DLL3的**新型ADC**，采用VHH-Fc格式和位点特异性连接子技术。在神经内分泌癌（包括小细胞肺癌）中具有潜力，显示出优异的临床前治疗指数[150][151] * **XL557**: 一种口服生物可利用的**生长抑素受体2（SSTR2）激动剂**，旨在解决当前注射用生长抑素类似物（SSA）的未满足需求，如每月注射、突破性症状等[9][145][146]。预计明年提交IND[147] * **XB010**: 一种靶向5T4的**ADC**，携带MMAE有效载荷。早期临床数据显示，在一名经过大量预治疗的头颈鳞状细胞癌患者中观察到部分缓解[162][163][165] * **新型分子胶/降解剂项目**: 早期发现项目，旨在针对KRAS等致癌驱动因子开发小分子量分子胶和降解剂，以克服现有突变特异性抑制剂的局限性[117][118] 关键临床数据与试验更新 肾细胞癌（RCC） * **STELLAR-001 (Zanza单药)**: 在既往接受过VEGF TKI（包括Cabozantinib）治疗的RCC患者中显示出活性。在既往接受过Cabozantinib治疗的患者中，**超过20%的患者有应答**，且以疾病进展（PD）作为最佳应答的比例很低[38][39]。32名患者中，大多数出现肿瘤缩小和疾病控制[39] * **STELLAR-002 (Zanza + Nivolumab)**: 在RCC患者中，联合疗法显示出**63%的客观缓解率（ORR）**，中位无进展生存期（PFS）为**18.5个月**，仅有两例患者出现疾病进展[40] * **耐受性数据**: Zanza单药最常见的不良事件是高血压（在靶），高级别（3/4级）事件除高血压外均为个位数[43]。手足皮肤反应（PPE）发生率较低，在联合治疗组中3/4级PPE仅为**4%**[44][46] * **关键III期试验**: * **STELLAR-304**: 评估Zanza + Nivolumab vs. 舒尼替尼在**非透明细胞RCC**患者中的疗效。这是首个针对该人群的、有足够效力的随机III期研究[23][47]。计划入组**超过300名患者**[48] * **LITESPARK-033 (与默克合作)**: 评估Zanza + Belzutifan vs. Cabozantinib在**辅助Pembrolizumab治疗后进展**的透明细胞RCC患者一线治疗中的疗效。将总生存期（OS）作为共同主要终点之一[19][35][49]。计划入组**900多名患者**[49] 结直肠癌（CRC） * **STELLAR-303 (关键III期)**: 在非MSI-H（微卫星稳定）的转移性CRC患者中，比较Zanza + Atezolizumab vs. Regorafenib[76][78] * 在意向治疗（ITT）人群的最终分析中，达到了共同主要终点之一，显示死亡风险降低**20%**（HR=0.80, p=0.0045）[78][80] * 中位OS：联合组 **10.9个月** vs. Regorafenib组 **9.4个月**[80] * 12个月OS率：联合组 **46%** vs. Regorafenib组 **38%**；24个月OS率：联合组 **20%** vs. Regorafenib组 **10%**[81][82] * 亚组分析显示获益一致，无论地理区域、RAS状态、肝转移情况或既往是否接受过VEGF靶向治疗[83][84] * 安全性：联合组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为**56%**，Regorafenib组为**33%**。导致停药的不良事件发生率相似（联合组**18%** vs. Regorafenib组**15%**），表明剂量调整有效[85] * **STELLAR-316 (计划中)**: 一项III期试验，旨在评估Zanza ± 免疫检查点抑制剂 vs. 安慰剂，用于**循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性、存在微小残留病（MRD）** 的II/III期CRC患者辅助治疗[99][106]。目标是在**2026年第二季度启动**[108] * 据估计，美国每年约有**90,000名II/III期CRC患者**，其中约**20%**（即**12,000名**）在辅助化疗后ctDNA阳性，属于高风险人群[100][101] 神经内分泌肿瘤（NET） * **STELLAR-311 (进行中II/III期)**: 评估Zanza vs. Everolimus在晚期NET患者中的疗效，这些患者既往接受过不超过一线系统治疗（不包括SSA）[138][139] * 主要终点为PFS，目标入组**440名患者**，已于2024年7月启动[140] * 与CABINET试验（中位既往治疗线数为2-3线）相比，STELLAR-311针对的是**更早线的患者**，可能观察到更好的疗效[143] 市场机会与商业展望 肾细胞癌（RCC） * 美国RCC市场从2015年的约**15亿美元**增长到2024年的**68亿美元**，Cabometyx在其中发挥了重要作用[62] * 公司致力于通过Zanza和新模式疗法，继续推动该领域增长并提高护理标准[62] 结直肠癌（CRC） * 美国CRC市场在2024年约为**34亿美元**，预计到2035年将**增长一倍以上**[121] * 在**三线及以上治疗**的CRC市场中，美国约有**23,000名**接受药物治疗的患者[95][96] * 约三分之一接受TKI（Regorafenib或Fruquintinib） * 约三分之一接受SUNLIGHT方案（Lonsurf + Bevacizumab） * 约三分之一接受化疗、Lonsurf单药或针对生物标志物的靶向治疗[96][97] * 基于当代药品定价，公司估计Zanza在CRC三线及以上治疗中的市场机会总额约为**15亿美元**[97] * 公司已在GI领域（如肝细胞癌、NET）积累商业经验，销售团队覆盖的医生与CRC治疗社区高度重叠[98] 神经内分泌肿瘤（NET） * 美国NET市场在2024年约为**25亿美元**，预计到2035年有机会增长至**70亿美元**[156][157] * 公司认为NET市场与十年前的RCC市场类似，具有巨大的增长潜力[156] 其他机会 * **脑膜瘤**: 美国年发病率约**40,000例**，其中约四分之一为侵袭性且易复发。复发性脑膜瘤目前**没有获批的系统疗法**，存在高度未满足需求[159][160] * 计划开展**STELLAR-201**，一项单臂II期研究，评估Zanza在该适应症中的疗效，目标在**2026年中启动**[161] 合作与专家观点 * 公司与顶尖临床专家建立了长期合作关系（如Dana-Farber的Dr. Choueiri、Dr. Chan，匹兹堡大学的Dr. Saeed），共同推动临床开发和标准治疗进步[15][60][63][120] * **Dr. Choueiri (RCC专家)强调**: * 总生存期（OS）是衡量临床获益的**金标准**，不容妥协[17] * Zanza 靶向MET/AXL作为VEGF耐药替代通路，具有科学优势[32] * Zanza **更短的半衰期**有助于更灵活地管理不良事件[33] * **非透明细胞RCC**存在巨大未满足需求，缺乏高级别证据，STELLAR-304试验至关重要[22][23] * **Dr. Saeed (CRC专家)指出**: * 在MSS CRC中，**免疫疗法基本无效**，该肿瘤属于“冷肿瘤”[69][70] * STELLAR-303数据表明，Zanza + Atezo是首个在该人群III期试验中显示生存获益的免疫组合[70][84] * 与其它VEGF TKI相比，Zanza的**手足皮肤反应（PPE）发生率显著更低**，更具吸引力[90][91] * 若获批，该**无化疗方案**可能捕获**超过50%** 的三线治疗患者[94] * **Dr. Chan (NET专家)认为**: * 目前缺乏口服靶向药物（TKI vs. mTOR抑制剂）的**头对头比较数据**[131] * 需要**疗效更好、安全性更优**的新药[132] * 当前注射用SSA存在**每月注射、不便、可能出现突破性症状**等挑战[135][136][137] * 口服SSTR2激动剂XL557对患者生活质量将**非常有益**[148] 其他重要内容 * **财务指引**: 公司预计Cabozantinib特许经营权收入从2023全年到2025全年累计增长**超过30%**[7] * **研发重点领域**: 短期重点聚焦于在**肾癌、NET和结直肠癌**领域建立肿瘤类型特许经营权[14] * **模式拓展**: 公司在小分子领域实力雄厚，同时持续投资于**生物制剂、ADC、双特异性抗体**等新模式[12] * **监管进展**: 基于STELLAR-303，Zanza的NDA已提交FDA[8][77] * **早期管线进展**: 三个IND候选药物（XB010, XB628, XB371）正在快速推进[9]